Giris
Ulusal kampanyalar öncesinde kizamik Türkiye’de yaygin olarak görülmekte ve her 3-4 yilda bir büyük salginlara neden olmaktaydi. Türkiye’de kizamik olgularini en kisa sürede en az düzeye indirmek için Saglik Bakanligi, kizamiga duyarli tüm yas gruplarini içine alacak sekilde bir asilama aktivitesi planlamis ve uygulamistir. Ilkögretime (1.-8. sinif) devam eden tüm çocuklara, Türkiye’nin dogusunu kapsayan illerde 29 Eylül-17 Ekim 2003 tarihleri arasinda, diger illerde 08-26 Aralik 2003 tarihleri arasinda “Okul Asi Günleri” (OAG) adi verilen asi kampanyasi düzenlenmis, yaklasik 10 milyon çocuk kizamik asisi ile asilanmistir (1). OAG uygulamasindan sonra 25 Nisan-20 Mayis 2005 tarihleri arasinda ‘Kizamik Asi Günleri’ adi verilen bir uygulamayla, 9 ay-5 yas grubu bebek ve çocuklar, ilkögretim birinci sinif ögrencileri ve okul çaginda olup da okula gitmeyen 6-14 yas arasi çocuklar, daha önceki asilama yada kizamik geçirme öyküsüne bakilmaksizin asilanmistir. Bu kampanya sonrasinda daha önce 1 kez kizamik asisi yapilan ilkögretim 7. ve 8. sinif ögrencileri 2. kez, daha önce 2 kez kizamik asisi yapilan 2.-6. sinif ögrencileri ise 3. kez asilanmislardir. Bu kampanya öncesi ve sonrasinda kizamik antikor düzeylerini ölçerek, daha önce bir kez veya iki kez asilanan çocuklarda bagisiklik düzey degisimleri incelenmistir (2). Kizamik enfeksiyonu sonrasinda lökosit sayisinda azalma oldugu bilinmektedir (3,4). Üçüncü doz kizamik asisi sonrasi kizamik antikor düzeyi, kan sayimi parametreleri hakkinda bilgiye literatürde rastlanilmamistir. Bu çalismada, kizamik asilamasi öncesi ve sonrasi periferik kanda lökosit sayisi, hemoglobin düzeyi, hematokrit orani, trombosit sayisi, kirmizi kan hücre sayisi, ortalama eritrosit hacmi ve eritrosit dagilim araligi degerlerinin karsilastirilarak 2 ve 3 kez asilamanin hematolojik parametreler üzerine etkilerinin arastirilmasi planlanmistir.
Gereç ve Yöntem
Bu çalisma Süleyman Demirel Üniversitesi Tip Fakültesi Etik Kurulu’nun 30.03.2004 tarih ve 2/7 sayisi ile verilen olur kararindan sonra Helsinki Deklarasyonu Kurallarina uygun olarak yapilmistir. Çalismaya katilan tüm çocuklarin ailelerinden onay formu alinmistir. Asi Saglik Bakanligi’nin 08-26 Aralik 2003 tarihleri arasinda yapmis oldugu ulusal asi kampanyasi ile ilkögretimdeki tüm siniflarda, çocuklara kizamik asilamasi yapildi. Bu kampanyada canli, atenüe liofilize, insan diploid hücre kültürlerinden 22 pasaj sonrasi elde edilen Edmonston-Zagrep susu (SII-Serum Institue of India-INDIA) kullanildi. En az 1000 TCID50 canli virüs içeren 0,5 mL asilar subkutanöz enjeksiyon seklinde uygulandi. Çalisma Grubu Olusturulmasi Türkiye’de 1998 yilindan itibaren ilkokul birinci sinif ögrencilerine ikinci doz kizamik asisi uygulamasi baslatilmistir ve 1998 yilinda 1. sinif olanlar çalismanin yapildigi 2003 yilinda 6. siniftaydilar. Yani 1. siniftan 6. sinifa kadarki ögrencilere yasamlarinda iki doz kizamik asisi yapilmisken 7. ve 8. sinif ögrencilerine ise tek doz kizamik asisi yapilmisti. Sosyoekonomik seviyesi (SES) yüksek ve düsük aile çocuklarinin devam ettigi okullardaki ögrencilerden kan örnekleri alindi. Her iki okulda da daha önce tek doz kizamik asili 7. ve 8. sinif ögrencilerle (yaslari 12 ile 14 arasinda) iki doz asili 3., 4., 5. ve 6. sinif ögrencileri (yaslari 8-12 arasi) iki ayri grup olarak degerlendirildi. Örneklerin Toplanmasi Valilikten ve Il Milli Egitim Müdürlügü’nden gerekli izinler alindi. Ögrencilere ebeveynlerine verilmek üzere “Aile Bilgilendirme Formu” ve “Onay Formu” verilip, formlarin doldurulmasi istendi. “Aile Bilgilendirme Formunda” kizamik hastaligi ve yapilacak çalisma hakkinda bilgi verildikten sonra ailelerin onaylari istendi. “Anket Formu” ise olgunun okul, cinsiyet, dogum tarihi bilgileri, ailelerin sosyodemografik özellikleri inceleyen sorular yaninda, çocugun kizamik hastaligi ve asisiyla ilgili sorulari içeriyordu. Sosyoekonomik olarak düsük ve yüksek oldugu bilinen farkli bu okullarin her birinden en az 80’er olmak üzere, toplam 160 gönüllü ögrenciden kampanya öncesi ve sonrasi kan alinmasi planlandi. Anket sonrasi ebeveynleri onay vermeyen çocuklardan örnek alinmadi. Asi öncesi, SES yüksek (91 olgu) ve düsük (138 olgu) olarak iki gruba ayrilan ilkögretim okullarindaki siniflardan toplam 229 çocuktan kan alinabildi. Asi sonrasi bazi çocuklarin kan örnegi vermek istememesi, bir kisminin hastalik nedeniyle okulda bulunmamasindan dolayi çalismaya 164 olgu dahil edildi. Venöz yoldan alinan kan örnekleri, tam kan sayimi yapilmasi için mor kapakli EDTA’li tüplere yaklasik 2 cc, kizamik antikor ve diger parametreler için pihtilasma aktivatör içeren biyokimya tüplerine yaklasik 8 cc alindi. Kizamik asisi kampanyasi (8-26 Aralik 2003) öncesi alinan bu kan örnekleri asidan bir ay sonra tekrarlandi. Asi öncesi ve sonrasi 119 çocuktan alinan tam kan hemen çalisildi, serumlar -20 ∞C saklandi. Asi kampanyasindan bir ay sonra alinan örnekler ile elimizde dondurulmus olarak bulunan serum örnekleri, diger parametrelerin degerlendirilmesi için kitlerin temininden sonra çalisildi. Tam Kan Sayimi Lökosit sayimi ve diger tam kan parametreleri hastanemiz hematoloji laboratuvarinda kan örneklerinin alindigi gün çalisildi. Tam kan sayim cihazi olarak Advia 120 (Bayer, Almanya) kullanildi. Kizamik Antikor Düzeyleri Asidan önce ve asidan bir ay sonraki serum kizamik IgG düzeylerine mikroeliza yöntemiyle (Organon, Trinity Biotech, USA) kullanilarak bakildi. Cutoff degeri olan 1,09 Immun Status Ratio (ISR) ve altindaki degerler negatif yani immünize olmamis kabul edilirken, 1,10 ISR üzeri degerler yeterli immünize olarak degerlendirildi. Istatistiksel Analiz Istatistiksel degerlendirme, Windows tabanli kullanilan SPSS 9.0 programiyla yapildi. Istatistiksel analiz için bagimli iki grup ortalamasi (paired sample t test) ve bagimsiz iki grup ortalamasi (independent t test) kullanildi. P degeri 0,05 altinda olan degerler istatistiksel olarak anlamli kabul edildi.
Sonuçlar
Olgularin Yas, Cinsiyet Dagilimi Çalismaya dahil edilen 164 olgunun 79’u erkek, 85’i kiz olup, yas ortalamasi 11,3±1,8 (4) idi. SES düsük ve yüksek gruplardaki kiz ve erkek oranlari birbirine yakindi (Tablo 1). Kizamik Antikor Cevabi Kizamik IgG düzeyi kampanya öncesi 4,75±1,78 ISR iken, kampanya sonrasi 5,42±1,22 ISR olmustur (1). Asi öncesi seropozitivite %95,04 iken, asilama sonrasi %99,38 olmustur. Bu fark anlamli bulunmustur (39). Yani OAG ile immünizasyonda artis saglanmistir. Immünizasyonun Lökosit Sayisina ve Hemoglobin Düzeyine Etkisi Çalisma grubunun toplaminda (SES ayirimi yapilmadan) (n:119) asi öncesi lökosit sayisi (WBC) 8,04±1,95x109/L iken, asi sonrasi 7,07±2,04x109/L bulunmustur ve bu azalma anlamli bulunmustur (1) (Tablo 2). Asi öncesi ve sonrasi Hemoglobin (Hb) degerleri incelendiginde de çalisma grubunun toplaminda (SES ayirimi yapilmadan) (n:119), asi öncesi 12,98±0,90 g/dL iken asi sonrasi 13,73±0,94 g/dL’ye artis dikkat çekmistir (1). Kampanya sonrasinda eritrosit sayisinda (RBC) azalma, ortalama eritrosit hacminde (MCV) artma, eritrosit dagilim araliginda (RDW) artma, trombosit (PLT) sayisinda azalma gözlenmistir. Bu degisimlerin hepsi istatistiksel olarak anlamli bulunmustur (Tablo 2). SES yüksek gruptaki kampanya öncesi ve sonrasi WBC degerleri (1) ile SES düsük gruptaki kampanya öncesi ve sonrasi WBC degerleri arasindaki fark (1) anlamli bulundu. Yine SES yüksek grupta, kampanya öncesi ve sonrasi Hb degerleri (1) ile SES düsük grupta asi öncesi ve sonrasi Hb degerleri arasindaki fark (1) anlamli saptandi. WBC ve Hb için, kampanya öncesi degerleri, SES yüksek ve düsük olarak iki grupta kiyaslandiginda anlamli fark bulunmadi (5). Sosyoekonomik seviye (SES) düsük ve yüksek gruplar arasinda asi öncesi ile asi sonrasi WBC (lökosit) ve hemoglobin (Hb) sonuçlarinin karsilastirilmasina ait sonuçlar Tablo 3’de gösterilmistir. Bir ve iki kez kizamik asili gruplara kampanyanin etkisi, hematolojik parametreler açisindan degerlendirilmis sonuçlar Tablo 4’de sunulmustur. Bir kez asili grupta, asilama sonrasinda Hb ve RDW’de artma, Htc, RBC ile PLT sayisinda azalma istatistiksel anlamlidir; WBC’de istatistiksel anlami olmayan azalma (81) gözlenmistir. Iki kez asili grupta, asilama sonrasinda WBC, RBC ve PLT sayisinda anlamli azalma; Hb, MCV ile RDW’de anlamli artis saptanmistir. Bir ve iki kez asili gruplarin kampanya sonrasi degerlerinin karsilastirilmalarinda hematolojik parametrelerde istatistiksel anlamli fark bulunamamistir.
Tartisma
Kizamigin tanimlanmasi 7. yüzyila dek uzanmakla birlikte, bu konudaki ilk bilgiler 10. yüzyilda Iranli hekim Ebu Becr tarafindan ortaya konmustur. Ebu Becr hastaliga Arapça’da döküntü anlamina gelen “hasbah” adini vermistir. Ortaçaglarda ise Latince’de veba hastaligi için kullanilan “morbus” sözcügünden türemis olan ve veba’dan daha iyi gidisli bir hastaligi betimleyen “morbilli” ismi kullanilmistir. “Measles” sözcügünün ise büyük olasilikla hastaliktan sikinti çeken anlaminda “mesels” kelimesinden türedigi düsünülmektedir (4). Ebu Becr kizamik ve suçiçegini de birbirinden ayiran ilk kisidir ve hastaligin mevsimsel gidisini de fark etmistir. Thomas Sydenham hastaligin klinik bulgularini tanimlamis, Francis Home bulasici oldugunu ortaya koymustur (5). Kizamik bulasiciligi en yüksek hastaliklardan birisidir ve solunum yolu ile bulasir. Kizamik hastaligi ilkbaharda özellikle Mart-Nisan aylarinda salginlar yapar ve asisiz toplumlarda 2-3 yilda bir epidemiye yol açar. Bu süre duyarli çocuk nüfusunun epidemi gelistirmesi için gereklidir (6). Kizamik halen dünya çapinda endemiktir. Erken çocukluk döneminde sik rastlanir. Özellikle okul öncesi dönemde pik yapar. Kalabalik ve sehirde yasayan çocuklarda 1-5 yas arasinda sik iken, kirsal alanlarda bu yas dagilimi 5-10 yasa kayar. Kizamigin bir tek atagi ömür boyu immünite saglar. Hastaliklari kontrol etme ve önleme merkezinin (CDC) 1998’de sundugu raporda, gelisen ülkelerde yaklasik yilda bir milyon kisinin kizamik ve komplikasyonlarina bagli olarak öldügü ifade edilmistir (7). Özellikle Asya ve Afrika’nin gelismekte olan ülkelerinde morbidite ve mortalitesi yüksektir. Kizamik enfeksiyonu sirasinda lökopeni, belirgin lenfopeni izlenmektedir. Kizamik ensefalitlilerde BOS proteininde artis, lenfositoz, normal glikoz seviyesi saptanir. Karaciger tutulumunda karin agrisi, alanin transaminaz düzeyinde artis, nadiren sarilik görülür. Kizamik seyrinde veya sonrasinda birçok komplikasyon görülebilir. Bakteriyel süperenfeksiyon gelisebilir. En sik görülen komplikasyonlar otitis media, pnömoni ve ensefalittir. Eliminasyonu için toplumun en az %95’i asili olmalidir. Çalismamizda OAG ile bagisiklik orani %4,34 oraninda (%95,04’den %99,38’e) artirmistir. Bu sonuç kizamik eliminasyonu için gereken %95 oranindan yüksek olup bölgemizdeki kampanyanin basarisini göstermektedir. Isparta Saglik Müdürlügü’nden alinan verilere göre 2003 yilinda OAG kampanyasinda, 1. ile 8. siniflar toplaminda 47013 ögrenci asilama hedefine alinmistir. Asilanma orani %99,45’dir (2). Asi ve Lökosit Sayisi Rager-Zisman reimmünizasyon ile lökosit sayisinin 5,80x109/L/mm3’den 3,40x109/L’ye düstügü (1), CD4+ ve CD8+ T hücrelerinde azalma olurken CD4:CD8 oraninda degisiklik olmadigi, CD56+ natural killer (NK) hücrelerinde artis oldugunu saptamistir. Yani lökosit sayisi azalirken fonksiyonunda bozulma olmadigini bildirmistir (8). Black ve Sheridan 1967 yilinda yaptigi çalismada canli kizamik virüs asisinin lökosit sayisini azalttigini saptamis (9), ardindan süpresyonun T helper hücrelerle iliskili olduguna dair yayinlar artmistir (10). Çalismamizda lökosit sayisinin (119 olguda) 8,04±1,95x109/L’den 7,07±2,04x109/L’ye düstügü (1) saptandi. SES düsük ve yüksek gruplar kendi içinde, kampanya öncesi ve sonrasi WBC degerleri olarak kiyaslandiginda da istatistiksel anlamda azalma vardi. Olgularimizda azalmakla birlikte normal sinirlar içinde olan bu lökosit sayisinin, sonraki aylarda düzelip düzelmedigini kontrol edilmedi. Baska bir çalismada lökosit sayisinin takiplerde normal düzeyine geldigi gösterilmistir (10). Virüsün WBC sayisini nasil azalttigi tam anlasilamamakla beraber sitokin salinisinda veya lökositin immün yanit trafigindeki geçici bozulma ile olabilecegi yorumlari vardir. Asi ve Hemoglobin Düzeyi Viral enfeksiyondan birkaç hafta sonra anemi gelistigi bilinmektedir (11). Kenya’da yapilan bir çalismada Desai ve ark. canli atenüe kizamik asisinin Hb üzerine etkilerini arastirmislar, Hb miktarinda azalma saptamamislardir (12). Olivares ve ark. kizamik asisini “hafif enfeksiyon modeli” olarak kullanip anemi gelisimini incelemislerdir. Bu arastirmada 12 aylik infantlardan asinin 0, 4, 9, 14. ve 30. günlerinde kan örnekleri alinmistir. Dördüncü günde Hb düzeyinde azalma baslamis 9. ve 14. günde istatistiksel anlamli (5) düsüs devam etmis, 21. günde normal seviyeye yükselmistir. Serum demir ve transferin satürasyonunda azalma olmus, eritropoetin seviyesi 9. günde artmaya baslayip 30. günde bazalden istatistiki anlamli yükselme gözlenmistir. Olusan aneminin patofizyolojisi tam olarak anlasilamamistir. Ayrica bu çalismada, lökosit sayisinda belirgin degisiklik saptanmamistir (13). Çalismamizda Hb asi öncesi 12,98±0,90 g/dL iken asi sonrasi 13,73±0,94 g/dL’ye çikmistir (1). SES yüksek grupta, kampanya öncesi ve sonrasi Hb artisi (1) ile SES düsük grupta kampanya öncesi ve sonrasi Hb artisi (1) anlamlidir. Olivares ve ark.’nin (13) bulgularinin aksine, çalismamizda Hb yükselmesi dikkati çekmis ve bu yükseklik istatistiki anlam göstermistir. Olivares ve ark.’nin (13) yaptigi çalismada eritropoetin yüksekligi saptanmisti. Çalismamizda serum demir, transferin satürasyonu ve serum eritropoetin düzeylerine bakilamamistir. Bu nedenlerle Hb degerlerinin yükselmesi hakkinda kesin bir yorum yapilamamistir. Serum eritropoetin düzeyindeki olasi artisin Hb’in yükselmesinde önemli bir etken olabilecegi düsünülebilir. Asi ve Trombosit Sayisi Kizamik asisina bagli trombositopeni vakalari bildirilmistir. Kanada’da 1992 ile 2001 yillari arasinda asi sonrasi trombositopeni vakalari incelenmistir. Bunlarin %79’u kizamik asisi içeren asilara bagli bulunmustur. Immünizasyonla trombositopeni arasindaki ortalama süre kizamik, kizamikçik, kabakulak asisinda 16,4 gün, kizamik asisinda ise 21 gündür. Elli yedi vakanin 46’sinda PLT sayisi, 30 gün içinde normale dönmüstür. Asiya bagli PLT sayisinin düsüklügü benign olup genelde 30 günde normale gelmektedir (14). Olgularimizda asi sonrasi sadece 30. günde PLT sayisina bakilmistir. Çalismamizda OAG sonrasi PLT sayisindaki azalma istatistiksel olarak anlamlidir. Iki olgumuzda (125 ve 161 numarali olgularin) PLT sayisi asi öncesi normalken, asi sonrasi 150000/mm3’ün altinda bulunmustur (sirasiyla 147000/mm3 ve 106000/mm3). Asidan sonraki birkaç hafta içinde bu degerlerin daha da düsük olup, sonradan normale gelmesi olasiligi düsünülmelidir. Kizamik asisi sonrasi birçok hematolojik parametrelerde degisim gözlendi. Ancak OAG öncesi 1 kez asili olanlar ile 2 kez asili olanlarin OAG öncesi hematolojik degerleri arasinda ve gene ayni gruplarin OAG sonrasi hematolojik parametrelerinde istatiksel önemi olan degisme olmamistir. Birçok viral enfeksiyon sonrasi geçici kemik iligi supresyonu olustugu bilinmektedir. Çalismamizdaki olgularda asilama sonrasi gözlenen WBC ve PLT azalmasinin buna bagli oldugunu düsünüldü. Klinik önemi olmasa da kizamik asisi sonrasi lökosit ve trombosit sayisinda azalma olabilecegi göz önünde tutulmalidir.