Giris
Dünya Saglik Örgütü’ne göre bir ilacin profilaksi, tani veya tedavi amaci ile kullanimi sirasinda olusan istenmeyen etkileri ilaç ters etkisi olarak tanimlanir (1). Dünya Alerji Organizasyonu’da bir ilaç reaksiyonunu, IgE veya T hücre aracilikli hipersensitivite reaksiyonlari ile olusuyorsa ilaç alerjisi olarak tanimlamaktadir (2). Ilaç reaksiyonlari yasami tehdit edebilecek durumlara neden olabilmesi, hastanede yatis süresini uzatabilmesi, tedavi maliyetini artirabilmesi nedeni ile önemli bir saglik sorunudur. Istenmeyen ilaç reaksiyonlari hastanede yatan hastalarin %10-20’sinde, genel popülasyonun ise %7’sinde olusmaktadir. Istenmeyen ilaç reaksiyonlarinin yalnizca %15 kadari ilaç alerjilerine baglidir (3). Türkiye’de yapilan bir çalismanin sonuçlarina göre 6-9 yas çocuklarda ailelerin bildirdigi ilaç alerjisi sikligi ise %2,8 bulunmustur (4). Thong ve ark.’nin iki yillik prospektif çalismasina göre hastanede yatan hastalarin %0,42’sinde alerjik ilaç reaksiyonu gözlemlenmistir. Ilaç alerjisine bagli mortalite ise 1000 basvuruda 0,09 siklikta saptanmistir (5). Günümüzde hastaneye basvurularin %0,3’ü, acil servise basvurularin %3’ü istenmeyen ilaç reaksiyonlari nedeni ile olmaktadir (6). Zed ve ark.’nin çalismasinda acile basvurularin %12’si ilaçla iliskili bulunmustur, bunlarin da %40’ini istenmeyen ilaç reaksiyonlari olusturur (7). Ingiltere’de 1992-2001 yillari arasinda anafilaksiye bagli ölümler incelendiginde birinci sirayi %44 ile ilaçlar almaktadir (8). Suçlanan ilaçlara baktigimizda hastanede yatan hastalarda %75 siklikla alerjik reaksiyona neden olan ilaçlar antibiyotik ve antiepileptiklerdir (9). Türkiye’de 6-9 yas grubu çocuklarda yapilan bir çalismada en sik ilaç alerjisi penisilin ve diger beta laktam antibiyotiklere karsi bildirilmistir (4).
Siniflandirma
Istenmeyen ilaç reaksiyonlarinin %80’i Tip A olarak tanimlanan ilacin farmakolojik etkisi ile iliskili, doz bagimli olan ve ilaç kesildiginde kolayca geri dönen tipi olusturur. Buna karsin Tip B olarak siniflanan reaksiyonlar öngörülemez ve reaksiyonlarin %20’sini olusturur. Daha az görülmesine karsin reaksiyon siddetlerinin fazla olabilmesi ve hatta ölümle sonuçlanabilmesi nedeni ile bu reaksiyonlar oldukça önemlidir (10). Tip B içerisinde incelenen ilaç alerjileri patogenezine göre tip 1’den 4’e kadar hipersensitivite reaksiyonlari seklinde siniflanmaktadir. Tip 4 de dört farkli alt grup içinde degerlendirilmektedir. Tüm istenmeyen ilaç reaksiyonlari siniflamasi Tablo 1’de gösterilmistir (11).
Risk Faktörleri
Tüm ilaçlar alerjik reaksiyona neden olabilir. Ilaç, tedavi rejimi veya kisi ile ilgili faktörler alerjik reaksiyon olasiligini etkileyebilirler (3). Ilacin moleküler büyüklügünün fazla olmasi, saf olmamasi riski artirir. Yine tek doz kullanima göre uzun süreli yüksek doz ilaç kullanimlari daha fazla alerjik reaksiyona neden olur. Uzun süreli kullanimlarda ilacin aralikli ve tekrarlayan dozlarda verilmesi devamli kullanimina göre daha fazla reaksiyona neden olur. En fazla reaksiyon lokal uygulamalarda izlenirken bunu parenteral ve oral uygulama izlemektedir (3,4,5,6,7,8,9,10,11,12). Kisisel faktörler degerlendirildiginde daha az ilaçla karsilastiklarindan çocuklarda alerjik reaksiyonlar daha az görülür. Kadinlarda risk erkeklerden iki kat daha fazladir. Ilaç metabolizmasinda görev alan enzimlerdeki kisisel farkliliklar, ailesel genetik yatkinlik ve kiside ayni anda olan enfeksiyöz durumlar riski artirabilir. Ailede ilaç alerjisi varligi riski 15 kat artirmaktadir (13). Bugün bazi HLA tipleri ile kesin ve güçlü iliskisi belirlenmis ilaç hipersensitiviteleri bilinmektedir. Yine genetik polimorfizmin ilaç alerjisi olusumunda önemli bir rolü oldugu kabul edilmektedir (14). Ilaç alerjisi ile iliskisi tanimlanmis EBV, HIV gibi viral enfeksiyonlar da reaksiyon riskini artirmaktadir (15). Önemli bir bilgi de ilaca hipersensitivite gelisiminde kisinin atopik olmasinin riski arttirmadigidir (16).
Patogenez
Moleküler agirligi 1000 D’dan büyük ilaçlar direkt antijenik özellik gösterebilirken küçük moleküller için degisik hipotezler öne sürülmüstür. Hapten hipotezine göre ilaç proteinlere kovalan baglarla baglandiktan sonra immün sistemi uyarabilir. Birçok ilaç da direkt olarak proteinlere baglanma özelligine sahip degildir. Bunlarin metabolizmalari sonucu olusan ürünler hücresel proteinlere baglanarak prohapten özelligi gösterirler. P-i (pharmacological interaction) hipotezine göre ilaç immün reseptörlerle direkt farmakolojik etkilesime girer. T hücre reseptörüne (TCR) sunulan ilaç T hücreyi direkt uyarir ve immün yanit olusturur (Sekil 1). Bu yanitta daha önceden ayni ilaç ile karsilasmis olma gerekli degildir. Bu nedenle kimyasal olarak reaktif olmayan veya bilinen metabolizmasi olmayan (inert) ilaçlarla gelisen veya ilk karsilasmada olusan ani reaksiyonlar bu hipotezle açiklanabilir (10,11,12,13,14,15,16,17,11,12,13,14,15,16,17,18). Bu hipotez, spesifik MHC molekülü, TCR ve ilaç antijeni arasindaki etkilesim sonucu istenmeyen reaksiyonlarin olustugunu savunmaktadir. Matzinger’in 1998’te öne sürdügü tehlike hipotezinde ise önemli olan antijenin vücuda yabanci olmasi degil, olusturdugu tehlike sinyalleridir. Bu sinyallerin kaynagi kimyasal stres, ilacin veya reaktif metabolitinin sitotoksik etkisiyle hasara ugrayan hücreler, nekrotik hücre ölümü veya ilaçtan bagimsiz olarak eslik eden enfeksiyon gibi baska bir kostimülatör olabilir (10). Normalde olusmayan bir immün yanit sayilan stres faktörlerinden herhangi biri varliginda tehlike sinyali olusturup immün yaniti baslatir (Sekil 2). Ilaçlarin biyoaktivasyonunu saglayan faz 1 reaksiyonlarin, detoksifikasyonunu saglayan faz 2 reaksiyonlari asmasi da hipersensitivite yanitina neden olabilmektedir (19). Bu noktada metabolizmada yer alan bazi enzimlerin degisik nedenlerle azalmasi veya fonksiyon kaybi da immünojenik yanita neden olabilir (10,11,12,13,14,15,16,17,18). Alerjik reaksiyonlar Coombs ve Gell siniflamasina göre dört tip hipersensitivite reaksiyonu seklinde olusabilir. Tip 1 reaksiyonlar IgE aracili olarak ani gelisen belirtilere neden olurken tip 2 reaksiyonlarda hücre yüzeyinde bulunan antijenik özellik kazanmis protein-ilaç/metabolit yapisina karsi otoantikorlar olusmakta ve kompleman sistemi uyarilarak hücre lizisi gerçeklesmektedir. Tip 3 reaksiyon ise dolasimda serbest olarak bulunan ilacin antijenik yapisi ile buna karsi olusan Ig G/M yapisindaki antikorlarin birlesip immünkompleks olusturup postkapiller venüllerde birikmesi esasina dayali olusmaktadir (20). Tip 4 reaksiyonlar için artik dört ayri subtipten bahsedilmektedir. Tip 4a reaksiyonlarda Th1 hücreler uyarilmakta ve yogun sekilde IFN gama ve TNF alfa salgilayarak makrofaj ve monositleri uyarmaktadir. Th 2 hücrelerin ana rol aldigi tip 4b reaksiyonda salgilanan IL5 ile eozinofilik inflamasyon olusmaktadir. Tip 4c reaksiyonda ise CD 8 pozitif sitotoksik T hücreler perforin ve granzim B gibi enzimler salarak direk hücre lizisi yapmaktadir. Nötrofilik inflamasyonla kendini gösteren tip 4d reaksiyonda T hücrelerden salinan CXCL-8 nötrofillerin ömrünü artirirken GM-CSF ise nötrofil apoptozunu önleyerek inflamasyona katkida bulunur (21). Ayni ilaç birden fazla immün yanit mekanizmasi araciligi ile hipersensitiviteye neden olabilir. Alerjik ilaç ile ayni ortama konan hasta lenfositlerinin alerjik olmayan kisilerde görülmeyen sekilde prolifere olmasi dikkat çekicidir. Birçok ilaç spesifik T hücre yanitina neden olabilir. Endojen yolak kullaniliyor ise antijenik yapidaki ilaç veya metaboliti hücre içine alinir veya hücre içinde olusur ve MHC klas I ile sunulur. Reaktif olan ilaç veya metabolit eger hücre disinda proteinle haptenizasyona ugramissa klas 2 MHC ile sunulur (10). Uyarilan T hücrelerden salinan IL4, B hücrelerden IgE salinimina neden olurken, IL5 ise eozinofillerin olaya katilmasini saglar (22). Az bir hücre grubu ise IFN gama üretimi ile olaya katilir. Hiç B hücresi olmayan agamaglobulinemili bir çocukta ilaca bagli akut gelisen maküler döküntülerin patolojik incelemesinde mono nükleer hücrelerin gözlemlenmesi bu döküntülerin T hücre aracili olustugunu desteklemektedir (23).
Klinik
Ilaç alerjisi kendisini en fazla deri bulgulari ile göstermektedir. Hastanede yatan hastalarda olusan ilaç alerjilerinde hastalarin yaklasik %96’sinda deride döküntü, %30’unda ise sistemik belirtiler görülmüstür. Ciddi ilaç reaksiyonlari olarak siniflanan Stevens-Johnson Sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eksfolyatif dermatit ise hastalarin %5,2’sinde gözlemlenmistir (9). Ilaç alimindan sonra bir saat içerisinde gelisen hizli reaksiyonlar kendini ürtiker, anjioödem, rinit, bronkospazm ve anaflaktik sok olarak gösterebilir. Hizli olmayan reaksiyonlar ise ilaç aliminin üzerinden 1 saatten daha fazla süre geçtiginde meydana gelirler. Bu olgularda makülopapüler döküntüler ve geç olusan ürtiker, anjioödem görülebilir. Daha az olarak fiks ilaç erüpsiyonu, eksfoliatif dermatit, akut jeneralize ekzantamatöz püstülozis (AGEP), eozinofili ve sistemik belirtilerin eslik ettigi DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) sendromu, SJS ve TEN de görülebilir (21). Ilk olarak antiepileptik kullanimina bagli bildirilen ilaçlarin indükledigi “hipersensitivite sendromu” kendisini ates, döküntü, lenfadenopati ve basta karaciger olmak üzere degisik organ tutulumlari ile gösterir. Bu gün bu klinik tablonun çok degisik ilaçlarla olusabilecegi bilinmektedir (24). Klinikte en çok korkulan durum ilaca bagli anafilaksi ve ölüm olusmasidir. Aylik benzatin penisilin G kullanan 1790 hastanin prospektif olarak incelendigi bir çalismada hastalarin %3,2’sinde penisiline bagli reaksiyon, %0,2’sinde anafilaksi, %0,05’inde ölüm ise izlenmistir. Enjeksiyon sayilarina göre yapilan degerlendirmede 10 000 enjeksiyondan 19’unda reaksiyon, 10000 enjeksiyondan 1’inde anafilaksi, 100 000 enjeksiyondan 3’ünde de ölüm bildirilmistir (25). Anafilaksi disinda SJS (%5 mortalite), TEN (%30 mortalite), multisistem organ hipersensitivite sendromu ve organ spesifik tutulumlarin da ilaçla iliskili ölüme neden olabilecegi akilda tutulmalidir (3).
Tani
Ilaç alerjilerinin taninmasi çogu kez altta yatan hastaligin klinik belirtileri ile ilacin olusturdugu belirtilerin benzerligi, ayni anda birden fazla ilaç kullaniminin olabilmesi nedeni ile zordur (6). Yapilan bir çalismada ilaç alerjisi tanisi ile alerji klinigine gönderilen hastalarin sadece %23’ ünde gerçek ilaç alerjisi saptanmistir (26). Çocuklarda yapilan bir çalismada ilaç reaksiyonu öyküsü veren hastalarda ileri degerlendirme yapilmis ve %94’ünün suçlanan ilaci tolere ettigi görülmüstür (27). Ilaç alerjisi öyküsünün gerçek ilaç alerjisinden 10 kat daha fazla oldugu düsünülmektedir (28). Ilaçlarin hepsinin metabolizmasinin ve immün reaktif ürünlerinin bilinmemesi de tanida zorluklara neden olmaktadir. Hasta önce öykü ile degerlendirilmelidir. Düzenli veya aralikli alinan ilaçlarin ne dozda, ne kadar süre ile alindigi sorgulanmalidir. Avrupa Ilaç Alerjisi Çalisma Grubu (Europan Network for Drug Allergy, ENDA), ilaç alerjileri için spesifik bir anket formu hazirlamistir (29,30). Degerlendirmede ikinci basamak, uygulanabilir ilaçlar için deri testidir. Testin seçiminde reaksiyonun hizli veya geç olusu önemlidir. Hizli reaksiyonlarda önce deri prik testi tercih edilmelidir. Deri prik testi pozitif bulunursa taniyi dogrulamak ve irritatif etkiyi dislamak amaci ile normal olan 3 veya 5 kiside daha deri testi yapilmali ve onlarda negatif sonuç elde edildikten sonra asil test pozitif kabul edilmelidir (31). Ilaç reaksiyonu sirasinda deri prik testi anafilaktik reaksiyona neden olabileceginden alerjik reaksiyonun üzerinden 4-6 hafta geçtikten sonra deri testi yapilmalidir. Günümüzde deri prik testleri, özellikle beta laktam alerjisi tanisinda önemini korumaktadir. Hem ENDA hem de Amerika Alerji Astim Immünoloji Akademisi beta laktamlarla olusan hizli reaksiyonlarin tanisinda penicilloyl-polylysine (PPL) ve minör determinant karisimi (MDM) ile deri prik testinin ilk sirada oldugunu belirtmektedirler (32). Deri prik testi sadece IgE aracili reaksiyonlari gösterdiginden T hücre aracili geç reaksiyonlarin degerlendirilmesi için deri yama testi yapilmalidir (33). IgE aracili reaksiyonlarin gösterilmesinde invitro olarak bazofil aktivasyon testi veya ilaca spesifik IgE ölçümü yapilabilir. Spesifik IgE ölçümü hala hizli ilaç reaksiyonlarinin degerlendirilmesinde en yaygin kullanilan invitro yöntem olsa da beta laktamlar, kas gevseticiler ve insülin gibi sinirli sayida ilaç için uygulamasi mümkündür. Deri testlerine göre duyarliligi düsük de olsa deri testi negatif iken spesifik IgE degerleri pozitif olan hastalar bildirildiginden hizli ciddi reaksiyon olusmus hastalarda provokasyon sonucu ortaya çikabilecek riskten kaçinmak amaci ile yapilmasi yararli olabilir. CAP-FEIA sistemi (Phadia; Uppsala, Isveç) ile özgüllük için %83,3’ten %100’e varan yüksek degerlere karsin, duyarlilik %0-%25 arasinda bildirilmistir. Radioallergosorbent test’in (RAST) özgüllügü %66,7-%83,3, duyarliligi %42,9-75 arasinda bildirilmistir. Anaflaktik sok yasayan ve deri testi negatif olan hastalarda RAST’in özgüllük ve duyarliligi %75 olarak bulunmustur. Bu sonuçlara göre beta laktam spesifik IgE ölçümlerinin özgüllügü yüksek duyarliligi düsüktür (34). Ilacin sadece kendisinin degil metabolitlerinin de alerjen olabilmesi spesifik IgE ölçümünün degerini azaltmaktadir (31). Bazofil aktivasyonunu göstermek amaci ile serum triptaz düzeyi ve bazofillerden histamin saliniminin degerlendirilmesi, flow sitometri yöntemi ile bazofil uyari testi (FAST), hücresel alerjen uyari testi (CAST) yapilabilir (35). Histaminin serumda hizla yikima ugramasi nedeni ile yarilanma ömrü iki saat olan triptazin serumda ölçümü daha çok tercih edilmektedir (36). Bazofiller aktive olduklarinda yüzeylerindeki CD45, CD63, CD69, CD203C gibi belirleyiciler artar. Bu belirleyicilerin FAST ile ölçümü alerjinin taninmasinda güvenilir bir yöntemdir. Ilaç alerjisi degerlendirilmesinde duyarliligi %36-97,7, özgüllügü %90-95 olarak bildirilmistir (37,38). Alerjenle uyarim sonrasi bazofillerden salgilanan LTC4-LTD4-LTE4 ölçümü esasina dayanan CAST yönteminin ilaç alerjilerini saptamada duyarlilik ve özgüllügünün düsük oldugu bildirilmistir (35). IgE aracili olmayan ilaç alerjilerinin tanisinda IgG ve IgM ölçümleri daha çok ilaçla karsilasmis olmayi, kompleman aktivasyonu ölçümleri de alerjiden bagimsiz tüm komplemanin aktif oldugu durumlari gösterdiginden ilaç alerjisi tanisinda çok kiymetli degildir. Ilaç alerjisi tanisinda kullanilan lenfosit transformasyon testinde süpheli ilacin toksik olmayan miktari ile karsilastirilan T hücre klonlarinin proliferasyonundaki artis degerlendirilir ve testin duyarliligi ve özgüllügü yüksektir (39). Bir çalismada lenfosit transformasyon testi kinolon kullanimina bagli egzantem veya AGEP bulgulari olan hastalarin hepsinde pozitif bulunurken, ayni hastalarin sadece yarisinda yama testi pozitif bulunmustur (40). Son yapilan çalismalardan birinde ilaç alerjilerini degerlendirmede lökosit migrasyon testinin lenfosit stimulasyon testine göre çok daha duyarli oldugu belirtilmistir (41). Ciddi, istenmeyen ilaç reaksiyonlarinin öngörüsünde kullanilabilecek yeterli özgüllük ve duyarliliga sahip çok az sayida gen veya belirteç de tanimlanmistir (14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42). Uygulamasi hala tartismali olan tani yöntemlerinden biri de süpheli ilacin kendisi veya farmakolojik benzerinin çok düsük dozlardan baslanarak kontrollü olarak hastaya verilmesi ilkesine dayanan ilaç provokasyon testleridir (43). Ilaç provokasyonu ilaç alerjisi tanisinda altin standart olarak belirtilse de mutlaka risk-yarar orani göz önüne alinarak yapilmalidir (1). Bousquet ve ark. beta laktam alerjisi saptanmis 257 hastanin %69,3’üne deri testi ile %30,7’sine oral provokasyon testi ile tani koymuslar ve öyküde alerji tarifleyen hastalari sadece deri testi ile degerlendirmenin yeterli olmayabilecegine dikkat çekmislerdir (44). Tüm bu bilgiler isiginda henüz ilaç alerjisi tanisi koymada duyarliligi %100 olan bir tani yöntemi yoktur. Bazofil aktivasyon testleri veya lenfosit aktivasyon testleri gibi yeni tani yaklasimlarinin gelistirilmesi ile ilaç provokasyon testine ihtiyaç azaltilabilir.
Tedavi
Çogu ilaç alerjilerinde tedavi, suçlanan ilacin hizli bir sekilde kesilmesi, semptomatik tedavi uygulanmasi ve çapraz reaksiyon olabilecek ilaçlardan sakinilmasi ile sinirlidir. Ilacin yavas infüzyonunun, antihistaminik ve steroid kullaniminin non-alerjik hipersensitivite reaksiyonlarinda faydasi olabilir ancak gerçek IgE aracili olusan reaksiyonlarda faydalari olmadigi bildirilmektedir ( 30). Siklikla kullanilan yaklasim hastaya etkin ve güvenli oldugu bilinen ve suçlanan ilaçla çapraz reaksiyon vermesi beklenmeyen baska bir ilacin kullanimidir. Bu tedavi olanaginin olmadigi durumlarda benzer yapilari nedeni ile çapraz reaksiyon olusturma riski olsa da böyle bir ilaç ile tedavi seçenegi denenebilir; ancak alerjik olay anafilaksi, TEN veya SJS gibi ciddi bir biçimde olusmussa bu seçenegi kullanmak dogru olmaz (12). Bazi ilaçlar için de desensitizasyon uygulanabilir (45). Desensitizasyon yöntemi, özellikle enfeksiyon nedeni ile mutlaka kullanilmasi gereken daha önce alerji gelismis antibiyotikler için hala popülerligini korumaktadir. Oral yol ile desensetizasyon parenteral yola göre ayni etkinlige sahip olmasi yaninda daha kolay, daha güvenilir ve daha ucuz olmasi nedeni ile tercih edilmektedir (46). Hem IgE aracili anaflaktik reaksiyonlar da, hem de direkt mast hücre ve bazofil, kompleman ve lökotrien metabolizmasi reaksiyonlarini etkileyen anaflaktoid reaksiyonlarda hizli desensitizasyon protokolleri uygulanabilir (47). Tedavi için önerilen dozun 1/10 000-1/100 000’i ile baslanarak 15-30 dakikada bir doz iki katina çikilarak tedavi edici doza ulasilir. Devamli düsük antijenik uyari ile mast hücre desensitizasyonu amaçlanmaktadir. Desensitizasyonun mekanizmasini anlamak amaciyla düzenlenmis bir hayvan modelinde immünkompleks içindeki IgE tüketimi, hapten inhibisyonu, mast hücre ve bazofillerden mediatör salinimi ve antijen spesifik mast hücre desensitizasyonu incelenmistir. Sonuç olarak oral desensitizasyon sirasinda sadece antijen spesifik mast hücre desensitizasyonunun oldugu diger parametrelerle ilgili bir degisiklik olmadigi gözlemlenmistir (46). Desensitizasyonun antijene spesifik oldugu, hücrenin mediatör salabilme kapasitesinde azalma olmadigi, geçici olup ilaç devamli verildigi müddetçe sürdügü, ilaç kesildiginde belirli bir süre sonra eski duruma dönülecegi akildan çikarilmamalidir (12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46). Steven Johnson Sendromu ve TEN olan olgularda özellikle erken dönemde verilen IVIG tedavisinin iyilesmeyi hizlandirdigi ve mortaliteyi azalttigina dair olan çalismalar giderek artmaktadir. IVIG tedavisinin, keratinosit apoptozuna isaret eden serum fas-L düzeylerinin yüksek oldugu hastalarda daha faydali oldugu düsünülmektedir (45).
Prognoz
Ilaç hipersensitivite reaksiyonlarinin dogal seyri hala iyi bilinmemektedir. Penisilin çalismalarina göre T hücre aracili olusan reaksiyonlar yasam boyu sürebilir. Buna karsin IgE aracili olusan reaksiyonlar ortadan kalkabilirler (48).
