Giris
Çocukluk döneminde tekrarlayan konvülsiyonlar psikososyal gelisimde bozukluk, zeka kapasitesinde gerileme, davranis problemleri, okul uyumunda zorluklar ve yasam boyu yetersizlige yol açmaktadir (1,2). Bu nedenle konvülsiyonlarin uygun ve etkin bir sekilde tedavi edilmesi önem kazanmaktadir. Inatçi epileptik vakalar, özellikle bazi epileptik sendromlar klasik antikonvülzanlarla kontrol altina alinamamaktadir. Bu nedenle yeni antikonvülzanlara gereksinim duyulmaktadir (3). Bunlardan biri de, ana yapisina sulfamat eklenmis bir fruktoz molekülü olan topiramattir. Topiramat etkisini voltaj bagimli Na+ ve Ca++ kanallarinin blokaji, AMPA/kainat tipi glutamat reseptörlerinin inhibisyonu, GABA’ya bagimli Cl- kanallarinda açilma ve karbonik anhidraz enziminin inhibisyonu ile yapmaktadir (4,5). Her ne kadar topiramat parsiyel epilepsi ve generalize tonik klonik epilepsi için önerilse de inatçi her türlü epilepside kullanilmaktadir. Topiramatin West Sendromu, myoklonik astatik epilepsi ve Dravet Sendromu gibi epileptik sendromlarda ve refraktör status epileptikusta etkinligi çesitli çalismalarla gösterilmistir (6-8). Bu çalismada parsiyel, generalize epilepsili ve epileptik sendromlu, çoklu antiepileptik ilaçlarla tedaviye dirençli hastalarda ilave topiramat tedavisi ile alinan sonuçlar ve yan etkiler degerlendirildi.
Gereç ve Yöntem
Uludag Üniversitesi Tip Fakültesi Çocuk Sagligi ve Hastaliklari Anabilim Dali, Çocuk Nöroloji Bilim Dali’nda izlenen ve ek tedavi olarak topiramat kullanan 166 inatçi epileptik hasta incelendi. Çalismaya alinan 166 hasta (67 kiz, 99 erkek, ort. yas 8,3±4,8 yil; dagilim 3 ay-21 yil) topiramat etkinligi ve yan etkileri açisindan retrospektif olarak degerlendirildi. Epilepsi ve nöbet tipi siniflamasi ILAE siniflamasina (1989) göre yapildi. Üç ve daha fazla antiepileptik ilaci tek tek veya kombinasyonlar halinde ve etkin serum seviyesinde olmasina karsin üç ay nöbetsiz dönemi olmayan, ortalama her ay bir nöbet geçiren hastalar dirençli epilepsili hastalar olarak kabul edildi. Hastalarin 82’si (4) parsiyel, 8’i (8) generalize, 6’si (6) sekonder generalize, 24’ü (5) miyoklonik epilepsi tanisi alirken, 13’ü (8) Lennox-Gastaut Sendromu, 27’si (3) West Sendromlu, 3 hasta Uykuda Gelen Yavas Diken Dalga Statusu ve 1 hasta Rett Sendromu tanisi almisti. Konvulsiyonlarin baslamasindan bugüne kadar geçen ortalama süre 6 yil 2 ay (dagilim 2 ay-20 yil) bulundu. Topiramat dozu 0,5-1 mg/kg/g baslanarak klinik izleme göre kademeli olarak 1-2 hafta ara ile artirilarak ortalama 9 mg/kg/güne çikildi ve ortalama kullanim süresi 20±15 ay idi (Tablo 1). Erken dönemde yan etkiler ortaya çiktiginda titrasyon süresi uzatildi. Tüm hastalardan çalisilan tam kan sayimi, tam idrar tetkiki, karaciger, böbrek fonksiyon testlerinin sonuçlari degerlendirildi. Birlikte kullanilan antiepileptik ilaçlarin serum düzeylerine bakildi. Tüm hastalara renal ultrasonografi yapildi. Hastalar her kontrol sirasinda nöbet sikligi, siddeti, süresi ve yan etkiler açisindan degerlendirildi. Ilacin etkinligi iyi (tam ve >%75), kismi (%25-75) ve kötü (%0-25) seklinde degerlendirildi. SPSS 16.0 istatistik programi kullanarak degiskenler arasindaki iliskiler incelendi. Kategorik degisken sikliklari arasindaki farklar ki-kare testi ile arastirildi. Sürekli degiskenler için normal dagilim göstermeyenlerde Mann-Whitney U testi ile karsilastirildi. Ikiden fazla gruplarin karsilastirmasinda ise tek yönlü varyans analizi veya Kruskal Wallis testi kullanildi. Degiskenler arasindaki korelasyonlar Spearman korelasyon katsayilari kullanilarak hesaplandi. Anlamlilik düzeyi, a=0,05 (5) alindi.
Bulgular
Çalismaya alinan 166 hastanin; 85’inde iyi (2), 39’unda kismi (5) yanit alinirken, 42 hastada (3) kötü yanit elde edildi. Nöbet tiplerine göre degerlendirildiginde parsiyel epilepsili 82 hastanin 45’inde (9), generalize epilepsili 8 hastanin 8’inde (%100), sekonder generalize epilepsili 6 hastanin 4’ünde (7) ve epileptik sendromlu 46 hastanin 18’inde (1) iyi yanit elde edildi (Tablo 2). Topiramata alinan yanitlar epilepsi tipleri açisindan degerlendirildiginde istatistiksel olarak farkliliklar saptandi. Topiramat parsiyel epilepside generalize ve myoklonik epilepsiye göre daha etkin bulunurken (24), epileptik sendromlar ve sekonder generalize nöbetler açisindan bir farklilik saptanmadi (679). Generalize epilepsili hastalarin tümünde iyi yanit elde edildi. Ancak bu gruptaki hasta sayisi diger gruplara göre daha az idi. Epileptik sendromlar ile myoklonik ve sekonder generalize epilepsi arasinda da istatistiksel bir fark saptanmadi (158). West Sendromu’nda valproik asit ve ACTH ile klasik tedavinin ardindan ikinci ilaç olarak ya da diger yardimci ilaçlardan sonra kullanilmasi kiyaslandiginda ikinci ilaç olarak tercih edildiginde daha etkin oldugu görüldü (22). Topiramat kullanim süresi ve etkinlik açisindan epilepsi tipleri arasinda anlamli bir iliski saptanmadi (Tablo 3). Topiramata bagli yan etki toplam 33 hastada (9) gözlendi. Çalisma süresince saptanan yan etkiler Tablo 4’te gösterildi. Yan etkiler ile topiramat kullanim dozlari, kullanim süresi ve yas arasinda anlamli bir farklilik saptanmadi (260,261,262,263,264,265,266,267,268,269,270,271,272,273,274,275,276,277,278,279,280,281,282,283,284,285,286,287,288,289,290,291,292,293,294,295,296,297,298,299,300,301,302,303,304,305,306,307,308,309,310,311,312,313,314,315,316,317,318,319,320,321,322,323,324,325,326,327,328,329,330,331,332,333,334,335,336,337,338,339,340,341,342,343,344,345,346,347,348,349,350,351,352,353,354,355,356,357,358,359,360,361,362,363,364,365,366,367,368,369,370,371,372,373,374,375,376,377,378,379,380,381,382,383,384,385,386,387,388,389,390,391,392,393,394,395,396,397,398,399,400,401,402,403,404,405,406,407,408,409,410,411,412,413,414,415,416,417,418,419,420,421,422,423,424,425,426,427,428,429,430,431,432,433,434,435,436,437,438,439,440,441,442,443,444,445,446,447,448,449,450,451,452,453,454,455,456,457,458,459,460,461,462,463,464,465,466,467,468,469,470,471,472,473,474,475,476,477,478,479,480,481,482,483,484,485,486,487,488,489,490,491,492,493,494,495,496,497,498,499,500,501,502,503,504,505,506,507,508,509,510,511,512,513,514,515,516,517,518,519,520,521,522,523,524,525,526,527,528,529,530,531,532,533,534,535,536,537,538,539,540,541,542,543,544,545,546,547,548,549,550,551,552,553,554,555,556,557,558,559,560,561,562,563,564,565,566,567,568,569,570,571,572,573,574,575,576,577,578,579,580,581,582,583,584,585,586,587,588,589,590,591,592,593,594,595,596,597,598,599,600,601,602). Topiramat tedavisi 33 hastada yetersiz yanit alinmasi, 4 hastada ciddi yan etkinin görülmesi, 3 hastada nöbet artisi ve 2 hastada da uzun süreli nöbetsiz izlem nedeniyle sonlandirildi.
Tartisma
Yapilan kontrollü klinik çalismalarla topiramatin genis spektrumlu nöbet tiplerinin tedavisinde etkili ve iyi tolere edilen bir ilaç oldugu gösterilmistir (9-11). Topiramat hizli absorbsiyon, uzun etki süresi ve diger antikonvülzanlarla az etkilesimi olan uygun bir farmakokinetik profil gösterir (12). Topiramat ile ilgili çalismalar daha çok eriskinlerde yapilmakla birlikte, bu çalismalarda tedavi etkinlik oranlarinin %40-50 arasinda yer aldigi ve özellikle inatçi parsiyel nöbetlerde ek ilaç olarak generalize nöbetlere göre daha etkili oldugu görülmektedir (4,5,5,6,7,8,9,10,11,12,13,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14). Esas olarak parsiyel nöbetlerde etkili oldugu bilinmekle birlikte sekonder generalize nöbetlerde de etkili oldugu gösterilmistir (15). Epileptik sendromlarda ise etkinlik degisik oranlarda yer almaktadir (16). Ilacin etkinligi Lennox Gestaut Sendromu’nda %25-75, West Sendromu’nda ise %40-85 arasinda degismektedir (13,14,15,16,17,14,15,16,17,18). Topiramatin Uykuda Gelen Diken Dalga Statusu’nda kullanimi ile ilgili yapilan çalismalar oldukça sinirlidir. Bir çalismada 9 ve 10 yaslarinda iki erkek hastada topiramat kullanimi sonucunda bir hastanin nöbetsiz izlendigi, her ikisinin de uykudaki EEG’lerinin normale döndügü bildirilmistir (19). Çalismamizda tüm hastalar degerlendirildiginde %51,2 oraninda iyi yanit elde edildi. Diger çalismalarda oldugu gibi parsiyel epilepsili hastalarda daha iyi yanit alindigi görülmekle birlikte gruplar arasinda hasta sayilarinin dagiliminin esit olmadigi dikkate alinmalidir. Epileptik sendromlu hastalarda %39,1 oraninda iyi yanit alindi. West Sendromlu vakalarda yanitin Lennox Gestaut Sendromu’na göre daha etkili oldugu görüldü. West Sendromu’nda klasik tedaviye ek olarak 2. ilaç olarak kullanildiginda daha etkin oldugu görülmüstür. Daha ileri dönemlerde tercih edildiginde yanitin daha kötü olmasinin nedeni bu vakalarin nöbetlerinin dirençli olma ihtimaline baglanabilir. Bununla birlikte West Sendromu’nda klasik tedavi ile nöbet kontrolü saglanamadiginda topiramatin erken dönemde tercih edilebilecegi düsünülebilir. Uykuda Gelen Diken Dalga Statuslu 3 hastanin birinde tedaviye yanit alinamadigi için ilaç kesilirken, iki hasta nöbetsiz olarak takip edilmekte ancak EEG patolojileri devam etmektedir. Yapilan çalismalarda maksimal etkinligin elde edildigi doz ile ilgili degisik sonuçlar elde edilmistir. Bir çalismada bu doz 2,5-7,5 mg/kg/g bulunurken bir baska çalismada daha genis bir aralikta 1,2-12 mg/kg/g olarak bildirilmistir (17,18,19,20). Ayrica daha düsük dozlarda da (2) etkili bulundugu ve zaman içinde etkinligin arttigi gösterilmistir (17). Bu çalismada topiramat doz araligi 4-9 mg/kg/gün olarak bulunmus ve doz artisi ile birlikte etkinlik arasinda bir farklilik olmadigi görülmüstür. Topiramat kognitif disfonksiyon disinda iyi tolere edilebilen bir ilaçtir (20). Diger antikonvülzanlarla karsilastirildiginda, döküntü, hematolojik reaksiyonlar ve hepatotoksisite gibi ciddi yan etkileri çok azdir. Siklikla somnolans, konsantrasyon güçlükleri ve davranis degisiklikleri gibi merkezi sinir sistemi yan etkileri yaninda, anoreksi ve kilo kaybi bildirilmistir (4,5,6,7,8,9,10,11,12,13). Bir çalismada kognitif disfonksiyon ve kilo kaybi en sik (%28) görülen yan etki olarak bildirilmistir (17). Bizim çalismamizda da benzer sekilde en sik somnolans görüldü. Istahsizlik, kilo kaybi ve kusma gibi gastrointestinal sisteme ait yan etkiler ikinci sirada yer aldi. Afazi, kelime bulmada güçlük gibi konusma bozukluklari daha çok eriskinlerde görüldügü bildirilmekle birlikte çalismamizda 3 hastada konusma bozuklugu görüldü. Topiramata bagli gelisen önemli ancak nadir yan etkilerden biride nefrolithiasistir. Serebral palsi gibi fiziksel aktivitesi kisitli bazi vakalarda risk belirgin hale gelebilir. Renal tas olusumunun karbonik anhidraz enziminin inhibisyonu ile ortaya çiktigi düsünülmektedir. Literatürde topiramat kullaniminin renal tas olusumunu normal popülasyona göre 2-4 kat arttirdigi bildirilmistir. Saptanan taslarin çok büyük bir çogunlugu kalsiyum fosfat taslaridir (4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16). Bir çalismada topiramat kullanan hastalarda renal tas sikligi %1,5-2 olarak belirtilmistir (21). Çalismamizda nefrolithiyaz 2 hastada görüldü. Bol hidrasyon önerilerinde bulunarak, yakin takip altinda tedavilerine devam edildi. Yan etkiler ilacin titrasyon hizi ve çoklu ilaçlarla tedaviden etkilenmektedir. Çocuklarda bu etkilerin zaman içinde azaldigi görülmüstür. Yan etkiler ilaç kesimini gerektirecek kadar ciddi boyutlara da ulasabilmektedir (3). Çalismalarda ilaç kesimine neden olacak yan etkiler çogunlukla somnolans, asiri kusma ve kilo kaybi, nöbette artis ve bir çalismada da hipertermi olarak bildirilmistir (13). Bu çalismada somnolans, asiri kusma ve nöbet artisi nedeniyle 7 hastanin tedavisi kesilmistir. Antiepileptik ilaçlarin nöbet artisina neden olabilecegi bilinmektedir. Topiramat da %0-17 oraninda nöbet artisina neden olabilir (4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17). Çalismamizda da 3 hastada (8) nöbet artisi gözlenmistir. Anhidroz veya hipohidroz ve buna bagli hipertermi ve enfeksiyona yatkinlik topiramatin yan etkileri arasindadir. Karbonik anhidraz enzim inhibisyonuna bagli oldugu düsünülen hipertermi uzamis atese neden olabilmektedir (3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22). Çesitli çalismalarda %12-25 oraninda topiramat tedavisine bagli ates ve enfeksiyon ataklarinda artis olduguna deginilmistir (4,5,6). Çalismamizda hipertermi yakinmasi olan hasta olmamakla birlikte uzamis atesle gelen hastalarda bu yan etki her zaman akilda tutulmalidir. Enfeksiyon ataklarinda da artisa neden oldugu için ayirici tani çok iyi yapilmalidir. Sonuç olarak bu çalismada topiramatin inatçi epileptik vakalarda ek tedavi olarak etkinliginin yüksek, ciddi yan etkilerinin olmamasi nedeniyle güvenilir oldugu görülmüstür. Inatçi epilepsilerde ön siralarda tercih edilebilecegi, ancak ilacin kendine özgü yan etkileri açisindan da yakin izleme alinmasi önerilebilir.
