Giris

Kistik böbrek hastaliklari, kalitimsal böbrek hastaliklarinin önemli bir kismini olusturur. Farkli etiyoloji, patogenez ve prognoza sahip, heterojen bir hastalik grubudur. Günümüze kadar kistik böbrek hastaliklari farkli sekillerde siniflandirilmasina ragmen henüz uygun bir siniflandirma sistemi yoktur. Hastaligin tanisi klinik ve radyolojik bulgulara dayanir. Tanida önemli yeri olan ultrasonografi (USG) ile böbreklerin tek ve/veya iki tarafli etkilenimi, boyutlari, ekojenitesi, korteks-medulla ayrimi, toplayici sistemlerin genisligi net biçimde ortaya konulabilir. Hastaliga eslik edebilecek diger organ tutulumlari ve vezikoüreteral reflü gibi anormalliklerin gösterilmesinde bilgisayarli tomografi (BT), manyetik rezonans görüntüleme (MRG), voidingsistoüretrografi (VSUG) diger yardimci radyolojik yöntemlerdir. Radyolojik bulgularin kistik böbrek hastaliginin tanisinin konulup, ayriminin yapilmasindaki önemi yadsinamazsa da son yillarda genetik incelemelerin yapilabilmesi hastaligin patogenezinin daha iyi anlasilabilmesini saglamis ve hastaliga yaklasima yeni bir boyut kazandirmistir. Kalitimsal kistik böbrek hastaliklari pek çok genetik bozuklukla iliskilendirilse de hepsinin ortak sonlanim noktasi renal tübüler epitel hücresindeki primer siliya yapisi ve islevindeki bozukluktur. Genetik bozukluklar sonucunda gelisen ve büyüyen kistler normal böbrek yapisina zarar vererek son dönem böbrek yetmezligine (SDBY) ilerleyen bir süreci baslatmaktadir. Otozomal dominant polikistik böbrek hastaligi (ODPBH) en sik görülen kalitimsal böbrek hastaligidir ve eriskin yas grubunda son dönem böbrek yetmezliginin %8-10’undan sorumludur (1). Nefronofitizis ise otozomal resesif geçisli olup çocukluk yas grubunda SDBY’nin en sik kalitimsal sebebidir. Bu makalede çocuk ve eriskinlerde en sik görülen kalitimsal kistik böbrek hastaliklari tartisilmis ve hastaliklarla iliskili genetik bozukluklar ve patogenez aydinlatilmaya çalisilmistir.

Otozomal Resesif Polikistik Böbrek Hastaligi

Otozomal resesif polikistik böbrek hastaligi (ORPBH) nadir görülen kalitimsal kistik böbrek hastaliklarindandir. Insidansi 1/10,000-1/40,000 canli dogumdur. Hastaligi olusturan gen, kromozom 6p12’de yerlesmis PKHD1 genidir ve “fibrokistin” isimli proteini kodlar. Gende 300’ün üzerinde mutasyon tespit edilmistir ve genotip-fenotip uyumu saptanmistir (2,3). PKHD1 gen ürünü fibrokistinin kesin fonksiyonu tam olarak bilinmemekle birlikte temel olarak siliyadan salgilanmaktadir (4,5). ORPBH siliyopati olarak isimlendirilen hastalik grubunun bir üyesidir. Kist olusumu anormal hücre çogalmasi ve apoptozisi indükleyen PKHD1 geninde down-regülasyon ile açiklanmakla birlikte patogenez net degildir (6). ORPBH’de böbrek toplayici kanallarinda yaygin genisleme ve uzama gelisir. Böbrekte olusan kistler genellikle 3 mm’nin altinda olup kist sayisi arttikça böbrek büyür. Toplayici kanallarda olusan degisiklikler sonucu kortiko-medüller ayirim kaybolur (7). ORPBH’nin kiz ve erkek çocuklarda görülme sikligi benzerdir. Hastalik siddeti ve klinik görünümü genis bir yelpaze olusturur. Hastaligin en agir sekli neonatal dönemde oligohidroamniyoz ve pulmoner hipoplazi ile bulgu verir. Öte yandan eriskin dönemde izole hepatik fibrozis ile tani alan hastalar da mevcuttur (8). Hastalarda, idrari konsantre etme yeteneginde bozulma sonucu poliüri ve polidipsi, tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonlari, hipertansiyon, SDBY’ne gidisin yani sira, konjenital hepatik fibrozis ile iliskili portal hipertansiyon (PH) ve PH komplikasyonlari görülebilir (8). ORPBH tanisi temelde radyolojik görüntüleme ile konur. Prenatal USG’de iki tarafli büyümüs, ekojenitesi artmis, kortiko-medüller ayrimi yapilamayan böbrekler görülür. Abdominal USG’de karaciger parankim ekojenitesinde artis, karaciger ve pankreasta makrokistler ile splenomegali tespit edilebilir (9). ORPBH’de genotip-fenotip uyumu birçok çalismada gösterilmistir. Ancak fenotipik yansima PKHD1 gen mutasyonu ile belirlenmekle birlikte, geri plandaki diger genler, hastalik modifiye edici genler, epigenetik faktörler, çevresel etmenler ile de belirlenmektedir (10,11). Bir çalismada PKHD1 geninde trunkat mutasyonu olan hastalarin ilk bir ayda kaybedildigi ancak missense mutasyonu olan hastalarin ise ilk bir aydan sonra da hayatta kaldigi gösterilmistir (12). ORPBH’nin genetik analizi yapilabilmekte ve %77 oraninda sorumlu mutasyon gösterilebilmektedir. T36M en sik tanimlanan mutasyondur (11). ORPBH’nin kesin tedavisi yoktur. Neonatal dönemde pulmoner hipoplazi ve büyümüs böbreklerin olusturdugu mekanik basi nedeniyle gelisen solunum yetmezliginde mekanik ventilasyon ihtiyaci olabilir. Anürik ve bilateral nefrektomi yapilan hastalarda periton diyalizi (PD), devamli veno-venöz hemofiltrasyon yapilabilir. Polikistik böbrek hastaliklarinda patogenez ile ilgili bilgi arttikça yeni tedavi sekilleri gündeme gelmektedir ancak bunlarin çogu henüz deneysel asamadadir. Epidermal büyüme faktör reseptörü, vazopresin 2 reseptör inhibe edici ajanlar ve mTOR yolagini inhibe eden ajanlar ile ilgili çalismalar sürmektedir (13). Son günlerde yapilan bir çalismada da somatostastin analoglarinin karacigerde kistogenezi baskiladigi gösterilmistir. Ancak bu tedavi seçenekleri ile ilgili ileri arastirmalara gerek vardir (14). Aile içinde belirgin farkliliklar gözlense de hastaligin prognozu kötüdür. Hastalarin %23-30’u hayatlarinin ilk yilinda kaybedilir, çogu hasta yasaminin ilk on yilinda SDBY’ne ilerler (3,4,5,6,7,8,9,10,11).

Otozomal Dominant Polikistik Böbrek Hastaligi

Otozomal dominant polikistik böbrek hastaligi (ODPBH) eriskinlerde SDBY’nin en sik kalitimsal sebebidir. Toplumda 1/400-1/1000 sikliginda görülür. Etkilenmis ailelerde %85 oraninda PKD1, %15 oraninda PKD2 gen mutasyonlari görülür. PKD1 geni 16. kromozomun kisa kolunda yerlesmistir ve “polikistin-1” proteinini kodlar. PKD2 geni 4. kromozomun uzun kolundadir ve “polikistin-2” proteinini kodlar. PKD2 mutasyonu olan hastalarda klinik belirtiler PKD1 mutasyonu olanlara göre daha geç baslar, progresyon daha yavastir, daha geç SDBY gelisir. Hastalarda PKD1 ve PKD2 mutasyonlari trans-heterozigot olarak birlikte bulunabilir ve bu hastalarda klinik, tek basina PKD1 veya PKD2 mutasyonu olan hastalardan daha agir seyreder (15). Polikistin-1 proteininin kisa bir hücre içi kuyrugu, çok sayida hücre disi bölgesi mevcuttur ve 11 adet membrani kat eden bölge içerir. Hücre içi kuyruk protein etkilesim alanlari, G-protein baglanma alanlari ve fosforilasyon alanlari tasir ve hücre-hücre, hücre-ekstraselüler etkilesimini saglar. Polikistin-2 proteini ise 6 adet membrani kat eden bölge ve kalsiyuma geçirgen iyon kanali olarak islev gören bölgeler tasir. Her iki protein C-terminal uçlarindan birleserek bir polikistin kompleksi olusturur. Bu kompleks böbrek tübül epitel hücresinin primer siliya yapisinda yer alir ve akima duyarli bir mekanosensör islevi görür. Bu islev ve yapidaki bozukluklar kistogenezin temelini olusturur (16). ORPBH aksine kistler nefronun herhangi bir yerinde olusabilir. Baslangiçta tübül ile baglantiliyken zamanla otonomi kazanir ve büyüyen kistler normal böbrek dokusuna zarar vererek SDBY’ne gidise neden olur. Çocukluk çaginda ve intrauterin nadir durumlar disinda hastalarin çogu 20-40 yas arasinda tani alir. En sik basvuru bulgulari, poliüri, polidipsi, karin agrisi, hematüri, idrar yolu enfeksiyonlari ve hipertansiyondur. Çocuklarda daha nadir olmakla birlikte, santral sinir sisteminde anevrizmalar, kardiyovasküler tutulum, hepatik, pankreatik, splenik, ovaryen kistler ile karakterize böbrek disi tutulum da görülebilir (17). ODPBH yönünden aile öyküsü bulunan hastalarda klinik bulgularin varliginda USG ile tani konulabilir (18). Genetik tani yöntemleri sinirli durumlar disinda gerekli degildir. Ailesinde ODPBH öyküsü bulunan, USG ile kistleri görülmeyen 40 yas alti canli verici adaylarinda, çok erken baslangiçli ve aile içinde yüksek tekrar özelligi gösteren hastalarda tanida genetik çalisma önerilir (18,19). Risk altinda olan asemptomatik çocuklarda genetik tarama önerilmemekle birlikte, bu hastalarda HT (%15), mikroalbuminüri (%36) görülebilmektedir (20). Hastaligin tedavisinde temel nokta HT’nin kontrol altina alinmasi, proteinürinin azaltilmasi, enfeksiyonlarin tedavisidir. Hastalarda glomerüler filtrasyon hizi (GFR), dördüncü on yila kadar normal olsa da bu yastan itibaren yillik 4-5 ml/dk/1,73 m² azalir. Hastalarda en sik ölüm sebebi kardiyovasküler komplikasyonlardir. Enfeksiyonlar, nörolojik komplikasyonlar diger sik görülen ölüm sebepleridir (21,22).

Nefronofitizis

Nefronofitizis (NPHP) çocuklarda oldukça nadir görülen, otozomal resesif kalitilan heterojen kistik renal hastalik grubudur. Hastaliga neden olan 13’ten fazla gen gösterilmistir (23). Baslangiç yasina göre infantil, jüvenil ve adolesan olmak üzere üç farkli klinik tipi vardir (24). Hastalarin %10-20’sinde böbrek disi belirtiler de bulunur. Joubert sendromu (serebellar ataksi), Senior-Loken sendromu (retinal dejenerasyon), Cogan sendromu (okülomotor apraksi) ve hastaligin en agir formlarindan biri olan ve ölümcül seyreden Meckel-Gruber sendromu (oksipital ensefalosel, polidaktili, büyümüs displastik böbrekler) bunlardan bir kaçidir (25). NPHP’de tipik USG bulgusu, böbreklerin normal veya küçülmüs olmasi, kortiko-medüller bileske ayiriminin kaybi ve kist olusumudur. Biyopside tübüler atrofi, interstisyel fibrozis, tübüler bazal membranda yer yer kalinlasma ve devamliligin bozulmus oldugu görülür. Ancak infantil NPHP’de tübüler bazal membran degisiklikleri görülmez (26). NPHP fenotipi ile iliskili 13 resesif gen tespit edilmistir (NPHP1-13). Dünya çapinda 365 nefronofitizisli aileyi kapsayan bir çalismada NPHP-1 (%64) en sik görülen mutasyondur (23). NPHP gen ürünü olan proteinler primer siliya veya sentrozom yapisinda bulunur. Genlerdeki mutasyonlar basta renal tübüler epitel hücreleri olmak üzere diger organlarin yapisinda bulunan primer siliya yapilarinin da fonksiyonlarinda bozulmaya neden olur (24,25,26,27). NPHP 1, 2, 4 ve 10 hücreler arasi baglantilarin yapi ve polaritesinden sorumludur. Özellikle NPHP 1 geni polikistin-1 ile baglanarak apoptozisi de düzenler (27-29). Jüvenil NPHP en sik görülen klinik sekildir. Baslangiç belirtileri ortalama 4-6 yasta ortaya çikar. Idrari konsantre etme yeteneginde azalma, poliüri, polidipsi, idrarla sodyum atiliminin artmasi, enürezis ve dehidratasyon oldukça tipik bulgulardir. Kronik dehidratasyon ve sonuçta gelisen böbrek yetmezligi büyüme geriligine neden olur. Baslangiç belirtilerinin sessiz olmasi nedeniyle tani genellikle gecikir (23). Hastalarda tuz kaybi oldugu için böbrek yetmezligi gelisene kadar hipertansiyon olusmaz. Böbrek yetmezligi gelistiginde normokrom, normositer anemi olusabilir. SDBY ortalama 13 yasta olusur (23,24,25,26,27,28,29,30). NPHP2/INVS mutasyonu infantil NPHP’ye neden olur. Bu hastalarda ventriküler septal defekt, situs inversus sikligi artmistir ve SDBY 4 yas altinda gelisir (24). Adolesan NPHP, NPHP3 geni ile iliskilidir ve histolojik bulgular juvenil form ile oldukça benzerdir. Ancak SDBY gelisme yasi degisken olup 3-13 yas arasindadir (31). Tanida biyokimyasal testler, sabah ilk idrar dansitesinin azalmis olmasi, görüntüleme yöntemleri kullanilir. Eslik eden nörolojik anomaliler kranial MR ve dikkatli bir oftalmolojik muayene ile tespit edilebilir. Birçok olguda genetik testler yapilabilmekte ve renal biyopsi ihtiyacini azaltabilmektedir (22-24). Hastaligin kesin tedavisi yoktur ve böbrek nakli sonrasi tekrarlamaz. Hastaligin seyri baslangiç yasi ve eslik eden böbrek disi bulgular ile belirlenir.

Medüller Kistik Hastalik

Medüller kistik hastalik (MKH) nadir görülen otozomal dominant geçisli bir hastaliktir. Çocuklarda nadirdir, genellikle eriskin dönemde görülür ve SDBY’ne ilerler (32). Hastalik ile ilgili mutasyonlarin bulundugu MCKD1 geni kromozom 1q21, MCKD2 geni kromozom 16p12’de (UMOD) gösterilmistir (33,34). Son günlerde medüller kistik hastalikta mutasyonun temel alindigi ve bu hastaligi otozomal dominant geçisli interstisyel böbrek hastaliklarinin dört formundan biri olarak kabul eden yeni bir siniflandirma önerilmistir (35-37). 1. UMOD mutasyonu dört farkli klinikle karsimiza gelebilir; Üromodilin gen mutasyonudur. - MKH tip 2 - Ailesel juvenil hiperürisemik nefropati - Üromodülin iliskili böbrek hastaligi - Glomerülokistik böbrek hastaligi 2. REN mutasyonu; Renin gen mutasyonudur ve bazi ailesel interstisyel böbrek hastaliklarinda gösterilmistir. 3. Kromozom 1q21 mutasyonu; - MKH tip 1 4. Siniflandirilamayan mutasyonlar. MKH tip 1 de, böbrek biyopsisinde tübüler atrofi, interstisyel fibrozis, tübüler bazal membranda düzensiz kalinlasma dikkati çeker. Glomerüler skleroz gelisse de genellikle glomerüler bazal membran etkilenmez. Klinik olarak hafif düzeyde proteinüri ve hematüri görülür. Hiperürisemi ve HT hastalik ilerleyince ortaya çikar. SDBY 25-55 yaslari arasinda görülür (37,38). MKH tip 2 de böbrek biyopsisinde yaygin tübülointerstisyel fibrozis, tübüllerde genisleme ve kist olusumu dikkati çeker. Hastalarda hiperürisemi ve erken baslangiçli gut görülür. HT, hafif proteinüri ve idrar konsantrasyon defektleri görülebilir (39,40). Medüller kistik hastalik tanisi, proteinüri, hematüri, idrar konsantrasyon bozuklugu, hiperürisemi ve kuvvetli aile hikayesi ile konabilir. Görüntülemede kist olmasi tani için sart degildir. Böbrek biyopsisi net patolojiyi ortaya koyamaz ancak hasta ve ebeveynlerde yapilan genetik baglanti analizi daha kesin sonuç verebilir (37,38,39,40,41). MKH’da tedavi destekleyicidir. MKH tip 2’de kullanilan allopürinol tedavisi hiperürisemiyi azaltir ancak SDBY’ne gidisi engelleyici etkisi açik degildir (39,40,41,42).

Glomerülokistik Hastalik

Lennerz, glomerüllerin %5’inden fazlasinda kist görülen ailesel olgularda glomerülokistik hastalik (GKH) tanimlamasinin kullanilmasinin uygun oldugunu belirtmis ve buna göre bir siniflandirma sistemi önermistir (43). Tip 1 GKH - Erken baslangiçli ODPBH Tip 2 GKH - Otozomal dominant MKH, UMOD mutasyonu ile iliskili - Ailesel hipoplastik MKH, hepatosit nükleer faktör 1- beta mutasyonu ile iliskili Tip 3 GKH - Sendromik hastaliklarin bir parçasi olarak (Zellweger sendromu, Von Hippel Lindau sendromu, X’e bagli otozomal dominant geçisli oro-fasio-dijital sendrom) Tip 4 GKH - Obstrüktif tip Tip 5 GKH - Sporadik (iskemik, ilaç iliskili) Glomerülokistik hastaligin patogenezi henüz açik degildir, ancak esas patolojinin primer siliyer disfonksiyon oldugu düsünülmektedir (43,44). Hastalar süt çocuklugu döneminde karinda kitle, böbrek yetmezligi, çocukluk ve erken eriskin dönemde karin agrisi, hematüri, HT ile sendromik GKH ise böbrek disi bulgular ile ortaya çikabilmektedir. Görüntüleme yöntemleriyle tani koymak güçtür, ancak böbrek biyopsisi tübüler kistik hastaliklarla ayirici tanida faydalidir. Tedavi çogunlukla semptomatiktir (45).

Hepatosit Nükleer Faktör 1-Beta Mutasyonu (HNF1ß)

HNF1ß mutasyonu ilk kez geç baslangiçli çocukluk çagi diyabet tip 5 (MODY5) olan bir hastada belirlenmistir. Bu mutasyon ayni zamanda kistik hastaliklari da içeren birçok böbrek anomalisinden sorumludur. HNF1ß böbregin kistik hastaligindan sorumlu birçok genin (PKHD1, PKD2, UMOD) transkripsiyonunu kontrol eder. Temel olarak üreter tomurcugundan, proksimal ve distal tübüllerden salgilanir, glomerüllerden salgilanmaz. HNF1ß iliskili GKH’da tübüllerde intrauterin obstrüksiyon gelisir (46-48). Prenatal hiperekojen böbrekler, at nali böbrek, multikistik displastik böbrek, tek tarafli renal agenezi, böbrekte makrokistler, izole üst üriner sistem dilatasyonu görülür (49,50). HNF1ß mutasyonu olan hastalarda her zaman diyabet olmak zorunda degildir. Erken baslangiçli gut, genital anomaliler, pankreas atrofisi, karaciger fonksiyon bozuklugu ve hipomagnezemi de görülebilir (48,49). Nedeni tanimlanamamis kistik böbrek hastaliklarinda HNF1ß mutasyonlari akilda tutulmalidir. Hastaligin kesin tedavisi yoktur. Klinik gidis degisken oldugu için prognozu belirlemek güçtür.

Sonuç

Genetik geçisli kistik böbrek hastaliklari, bir kisminda fenotip-genotip uyumu saglanabilen heterojen bir hastalik grubudur. Klinik, radyolojik bulgularla ve gerekli olan hastalarda genetik inceleme ile tanisi konulabilmektedir.