Kanserli Çocuklarda Kemoterapi ile Iliskili Gecikmis Bulanti ve Kusma

Giris Bulanti ve kusma sitotoksik kemoterapi alan hastalarda sik görülen yan etkilerdendir. Kemoterapi ile iliskili bulanti ve kusma; erken, gecikmis ve beklentisel olmak üzere üç gruba ayrilmaktadir. Kemoterapi bitiminden sonraki 24 saatte görülen bulanti ve kusma erken, kemoterapi bitiminden 24 saatten sonra baslayan ve 5 güne kadar devam eden bulanti ve kusma gecikmis; daha önceki tedavilerinde bulanti ve kusma deneyimi yasamis kisilerde görsel, kokusal ve çagrisimsal durumlarla tetiklenen bulanti ve kusma beklentisel olarak tanimlanmaktadir. Gecikmis bulanti ve kusmada kan beyin bariyerinde hasar, gastrointestinal motilitenin bozulmasi ve adrenal hormonlar gibi birçok mekanizma rol almaktadir (1-4). Birçok kemoterapötik ilacin bulanti ve kusma yapici etkisi birbirinden farklidir. Ilaçlar bu bakimdan yüksek, orta, düsük ve minimal emetojen olmak üzere 4 alt kategoride incelenebilir. Sisplatin en iyi bilinen yüksek emetojen özellikli kemoterapi ajanidir (5-6). Klasik olarak kemoterapi ajanlarinin emetik potansiyeli ilk 24 saatte belirgindir ve iyi bilinen bir durumdur. Gecikmis bulanti ve kusma ile ilgili veriler ise kisitlidir (7). Kontrol edilemeyen bulanti ve kusma dehidratasyon, elektrolit bozuklugu, malnutrisyon, gastrointestinal kanama ve aspirasyon pnömonisi gibi fiziksel etkilere yol açar. Uzamis bulanti ve kusma çocuk ve adölesan hastalar ve hasta aileleri için endise nedenidir. Ayrica hastalarin yasam kalitesini belirgin etkilemektedir. Bu sonuçlar hastalarin tedavi uyumunun bozulmasina ve kemoterapinin etkinliginin azalmasina neden olur (8). Bu çalismanin amaci, pediatrik onkoloji hastalarinda gecikmis bulanti ve kusmanin ve iliskili faktörlerin degerlendirilmesidir. Gereç ve Yöntem Çalisma, Ocak-Aralik 2009 tarihleri arasinda Pediatrik Onkoloji Bilim Dali tarafindan tedavi edilen hastalarda yapildi. Çalismaya 0-18 yas arasi, lenfoma ve solid tümörlü, kemoterapi alan hastalar dâhil edildi. Hastalarin tanisi, cinsiyeti, yasi, almakta oldugu kemoterapi protokolü belirlendi. Tek veya çoklu gün kemoterapilerinde kemoterapi bitiminden sonra 24. saatten itibaren 5 gün devam eden bulanti ve kusma gecikmis bulanti ve kusma olarak degerlendirildi. Tedavi bitiminden sonraki 24-48 saat arasi gecikmis bulanti ve kusmada 1. gün, 48-72 saat arasi 2. gün, 72-96 saat arasi 3. gün, 96-120 saat arasi 4. gün, 120-144 saat arasi 5. gün olarak ifade edildi. Hastalarin kusmalari sayi olarak, bulanti siddetleri ise 0-10 arasi rakamsal ölçme yöntemi ile derecelendirildi (6). Hastalara bulanti siddetine göre artan puan vermeleri gerektigi sözel olarak anlatildi (bulanti yoksa 0 puan, en siddetli hissettiklerinde 10 puan). Bulanti siddeti ve kusma sayilari günlük olarak ayni hekim tarafindan kaydedildi. Kemoterapi ajanlarinin emetojenite derecesi literatür önerilerine göre yüksek (>%90), orta (%30-90), düsük (%10-30) ve minimal (<%10) emetojen olmak üzere 4 kategoride siniflandirildi (2-4). Emetojenite derecesi yüksek ve siklikla arastirilmis olan sisplatinin kemoterapi protokolünde yer alip almadigi ayrica belirlendi. Istatistiksel analiz: Çalismanin analizleri SPSS 13.0 programi kullanilarak yapildi. Bulanti siddeti ve kusma sayisi hesaplandi ve tanimlayici istatistikler ortalama±standart sapma veya medyan (minimum-maksimum) degerleri ile birlikte verildi. Bulanti siddeti ve kusma sayilarinin günler arasinda farkli olup olmadigi Friedman testi ile degerlendirildi. Günler arasinda ikiserli karsilastirmalarda Wilcoxon testi kullanildi. Sisplatin kullanan ve kullanmayan gruplar ile kiz ve erkeklerin bulanti-kusma durumlari Mann Whitney U testi ile karsilastirildi. Çocuklarin yaslari ile bulanti siddeti ve kusma sayilari arasindaki iliski Spearman korelasyon ile degerlendirildi. Ilaçlarin emetojenite derecesine göre yapilan gruplarda cinsiyetlere göre fark olup olmadigi ki-kare testi ile yasa göre fark olup olmadigi t-testi ile degerlendirildi. Çalismada p<0,05 istatistiksel olarak anlamli kabul edildi. Günler arasinda ikiserli karsilastirmalarin yapildigi Wilcoxon testi için bonferoni düzeltmesi geregi p<0,005 olan degerler istatistiksel olarak anlamli kabul edildi. Bulgular Çalismaya 35 hasta alindi ve bu hastalarda 69 kemoterapi kürü sonrasi gecikmis bulanti ve kusma atagi incelendi. Hastalarin 22’si kiz, 13’ü erkek; yas ortalamasi 8,88±5,43 yil (yas araligi 1-17 yil) idi. Hasta grubunun %20’si lenfoma [Hodgkin lenfoma 4, Non-Hodgkin lenfoma (NHL) 3], %20’si nöroblastom, %20’si kemik tümörü (Ewing sarkomu 5, osteosarkom 2), %8,6’si yumusak doku tümörü (rabdomyosarkom 2, fibrosarkom 1), %8,6’si beyin tümörü (medulloblastom 2, astrositom 1) ve %22,9’u diger tümörlerdendi. Nöroblastom tedavisinde “Ulusal nöroblastom protokolü” uygulandi. NHL’de BFM-95 protokolü uygulandi. Hodgkin lenfomada ABVD (adriamisin, bleomisin, vinblastin, dakarbazin) protokolü uygulandi. Germ hücreli tümörlerde BEP (bleomisin, etoposit, sisplatin) protokolü uygulandi. Beyin tümörlerinde karboplatin, etoposit ve vinkristin uygulandi. Osteosarkomda metotreksat, sisplatin ve adriamisin uygulandi. Ewing sarkomunda PIAV (sisplatin, ifosfamid, adriamisin, vincristin) protokolü uygulandi. Yumusak doku sarkomlarinda VAC (vincristin, aktinomisin D, siklofosfamid), EVAC (epirubusin, vincristin, aktinomisin D, siklofosfamid) veya ICE (ifosfamid, karboplatin, etoposit) protokolü uygulandi. Hepatoblastomda PLADO kemoterapi protokolü uygulandi. Langerhans hücreli histiyositozda vinblastin uygulandi. Uygulanan kemoterapilerin ortalama gün sayisi 3,30±1,37 gün (1-5 gün) idi. Gecikmis bulanti ve kusma orani ikinci günde en yüksekti ve sonraki günlerde giderek azalma görüldü. Tüm ataklardaki gecikmis bulanti varligi 1. gün %2,8, 2. gün %81,1, 3. gün %68,1, 4. gün %46,3, 5. gün %24,6; gecikmis kusma varligi ise 1. gün %1,4, 2. gün %65,2, 3. gün %43,5, 4. gün %24,6, 5. gün %13,0 oraninda idi. Yine ortalama bulanti siddeti ve kusma sayisinin en fazla ikinci gün var oldugu ve diger günlerde giderek azaldigi saptandi. Gecikmis bulanti siddetleri ve kusma sayilarinin günlere göre dagiliminin ortalama±standart sapma ve minimum-maksimum degerleri Tablo 1’de gösterildi. Gecikmis bulanti siddetleri ve kusma sayilarinin günler arasindaki karsilastirmasinda 1. ve 5. günler arasi karsilastirma disindaki diger tüm günlerde istatistiksel olarak anlamli farklilik mevcuttu (2). Cinsiyetler arasinda gecikmis bulanti siddeti ve kusma sayisi açisindan fark saptanmadi. Yas ile gecikmis bulanti siddeti ve kusma sayisi arasindaki korelasyon degerlendirildiginde, yas ile 2, 3, 4 ve 5. günlerdeki bulanti siddeti arasinda istatistiksel olarak anlamli pozitif korelasyon mevcuttu (29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46). Kullanilan ilaçlarin emetojenite derecesi %59,4’ünde (n=41) yüksek, %31,9’unda (n=22) orta, %4,3’ünde (n=3) düsük ve %4,3’ünde (n=3) minimal idi. Ilaçlarin emetojenite derecesinin bulanti siddeti ve kusma sayisina istatistiksel olarak anlamli etkisi saptanmadi. Emetojenite derecesine göre siniflanan ilaç gruplarinda yas ve cinsiyet açisindan fark olup olmadigi emetojenitesi düsük ve minimal olan grupta istatistiksel degerlendirme için az sayida hasta olmasi nedeniyle yüksek (grup 1) ve diger [grup 2 (orta, düsük ve minimal)] olarak iki grup halinde degerlendirildi. Grup 1’in yas ortalamasi 7,95±5,59 yil, grup 2’nin yas ortalamasi 10,32±5,56 yil idi ve yas açisindan istatistiksel olarak anlamli fark saptanmadi (88). Grup 1’in %61,0’i kiz, %39,0’u erkek, grup 2’nin %46,4’ü kiz, %53,6’si erkekti. Cinsiyet açisindan gruplar arasinda istatistiksel olarak anlamli fark saptanmadi (34). Sisplatin içeren kemoterapi protokolü degerlendirilen ataklarin %33,3’ünde (n=23) kullanildi. Sisplatin içeren kemoterapi protokolü alan ve almayanlarin gecikmis bulanti siddeti ve kusma sayilari karsilastirildiginda, sisplatinli kemoterapi protokolü alanlarda bulanti siddeti birinci, ikinci ve üçüncü günlerde; kusma sayisi ise ikinci ve üçüncü günlerde istatistiksel olarak anlamli olacak sekilde fazla idi (Tablo 2). Sisplatin alanlarla almayanlar arasinda yas ortalamasi ve cinsiyet açisindan istatistiksel olarak anlamli fark yoktu (2). Tartisma Bulanti ve kusma kemoterapi alan hastalarda sik görülen ve tedavi reddine neden olabilen yan etkilerdendir. Çocuk onkoloji hastalarinda gecikmis bulanti ve kusmanin degerlendirildigi çalismamizda bulanti ve kusmanin en yüksek oranda ve siddette ikinci gün var oldugu, sisplatin alan hasta grubunda bulanti siddeti ve kusma sayisinin daha fazla oldugu ve yasla bulanti siddetinin pozitif korelasyon gösterdigi saptandi. Kemoterapi ile iliskili bulanti ve kusmanin insidans ve siddeti hasta ve tedaviye özgü faktörlerden etkilenmektedir (9). Hasta ile iliskili yüksek riskli durumlar kiz cinsiyet, üç yasindan büyük olma, anksiyete, tasit tutma öyküsü ve önceki kemoterapilerde kötü kontroldür. Tedavi ile iliskili faktörler ise emetik potansiyel, doz, uygulama yolu ve oranidir. Ayrica kisa süreli uygulamalarda, uzamis infüzyon ve oral tedavilere göre risk yüksektir (5,6,7,8,9,10). Dupuis ve ark. gecikmis bulanti ve kusmada risk faktörlerini yüksek emetojen ilaç uygulamalari, çoklu gün uygulanan rejimler ve antiemetik proflaksinin yetersizligi olarak bildirmistir (7). Holdsworth ve ark. iki yüz yirmi dört kanserli çocukta 1256 kemoterapi siklusundaki bulanti ve kusmayi degerlendirmistir. Bulanti ve kusmayi önlemede cinsiyetler arasinda fark saptanmayan bu çalismada, üç yasin altindaki çocuklarda akut ve gecikmis bulanti ve kusmayi önlemenin ileri yas gruplarina göre daha kolay oldugu görülmüstür. Uygulanan yüksek emetojenik kemoterapi rejimlerinin çogunlugunda akut veya gecikmis kusmanin önlenme orani %50’nin altinda saptanmistir. Bu çalismada ayrica sisplatin ve siklofosfamid tabanli rejimlerde bulanti ve kusmanin önlenme orani daha düsük olarak bildirilmistir (11). Çalismamizda cinsiyetler arasinda bulanti ve kusma açisindan fark yoktu. Bazi çalismalarda risk faktörü olarak bildirilen ileri çocukluk yasina benzer sekilde, yasla bulanti siddeti arasinda pozitif korelasyon saptandi. Bununla birlikte hastalarimizda bulanti siddeti 0-10 arasi rakamsal ölçme yöntemi ile degerlendirildi. Büyük çocuklarda bulanti siddetini degerlendirmek kolay, yasi küçük olanlarda ise bulanti siddetinin rakamsal ölçme yöntemi ile degerlendirilmesi zordur. Ayrica farkli hastalarda yapilan bu ölçümler standart degildir. Bu standardizasyonu saglamak için farkli ölçme yöntemleri birlikte kullanilabilir. Kusma sayisinin degerlendirilmesi ise daha objektiftir. Bu nedenlerin tümü çalismamizda yas ile sadece bulanti siddeti arasinda pozitif korelasyon saptanmasinda etkili faktörler olabilir. Gecikmis bulanti ve kusma ilk olarak sisplatin alan eriskinlerde tanimlanmistir (12). Daha sonra karboplatin ve siklofosfamidin de gecikmis bulanti ve kusma ile iliskili oldugu görülmüstür. Eriskinlerde sisplatin sonrasi gecikmis bulanti ve kusma insidansi %43-89 arasinda bildirilmistir (13-17). Orta derecede emetojen olan karboplatin ve siklofosfamid sonrasi insidans ise yaklasik %20’dir (18). Çocuklarda ise gecikmis bulanti ve kusma insidansi düsük olup %3-33,3 arasinda bildirilmistir (19-21). Kanserli çocuklarda yapilan bir çalismada 174 kemoterapi siklusunda gecikmis kusma orani %21 olarak bildirilmistir. Gecikmis kusma ile kemoterapinin ardisik iki veya daha fazla günde verilmesi veya akut fazda görülen kusma arasinda anlamli birliktelik saptanmistir. Bu çalismada gecikmis bulanti ve kusma insidansi; sisplatin, siklofosfamid ve karboplatin sonrasi %33, diger ajanlar sonrasi %11 olarak degerlendirilmistir (7). Robinson ve ark. 86 çocuk ve adölesan hastada, 117 yüksek emetik kemoterapi siklusunda gecikmis kusma prevalansini %32 olarak bildirmistir. Gecikmis kusma sikligi en yüksek ikinci günde (katilimcilarin %21’i) gözlenmis ve yedinci günde %9 oraninda kusma rapor edilmistir. Gecikmis kusmada yas ve cinsiyetin anlamli etkisi saptanmamis, ilacin emetik potansiyeli, akut kusmada yetersiz önlem, kemoterapinin 6 gün ve üzerinde devam etmesinin anlamli etkili oldugu bildirilmistir. Ayrica tasit tutma öyküsü, kemoterapi gün sayisinin alti veya daha fazla olmasi ve akut kontrol yoklugunun gecikmis kusmada prediktif faktörler oldugu bildirilmistir (22). Sisplatin alan 86 hastada yapilan baska bir çalismada akut bulanti ve kusma hastalarin %38’inde görülürken, gecikmis bulanti kusma %93’ünde görülmüstür. Yine semptomlarin insidans ve yogunlugunun 48-72 saatleri arasinda en yüksek düzeyde oldugu bildirilmistir (bulanti %78, kusma %61) (12). Çalismamizda bu sonuçlara benzer olarak sisplatin içeren kemoterapi protokolü alan hasta grubunda gecikmis kusma ve bulanti siddetinin daha fazla oldugu, gecikmis bulanti ve kusmanin en yüksek oranda 48-72 saatleri arasinda oldugu (1,2) ve 1. gün ve 5. günde bulanti ve kusmanin diger günlere göre belirgin az görüldügü belirlendi. Çalismamizda ilaçlarin emetojenite derecesinin bulanti ve kusmaya etkisi gösterilemedi. Siniflandirmada ilaçlarin çogunlugunun yüksek ve orta derecede emetojen oldugu görüldü. Düsük ve minimal emetojen ilaç alanlarin çok az olmasi bu etkinin gösterilememe nedeni olabilir. Ancak kemoterapi protokolünün sisplatin içerigine göre yapilan siniflandirmada bulanti ve kusmadaki farkin anlamli oldugu görüldü. Ayrica yasin bulanti ile pozitif korelasyon gösterdigi çalismamizda sisplatin alan ve almayanlar arasinda yas farki da yoktu. Bu nedenlerle yüksek emetojen ilaç grubunda özellikle sisplatinin daha fazla emetojen özellikte oldugu düsünüldü. Hastalarimiza standart antiemetik tedavilerin yani sira bulanti siddeti ve kusma durumuna göre ek tedaviler uygulanmistir. Çalismamizi sinirlandiran durum gecikmis bulanti ve kusmanin önlenmesinde kullanilan bu ilaçlarin ve etkinliklerinin degerlendirilmemis olmasidir. Ancak çalisma grubundaki gözlemimiz bulanti siddeti ve kusma sayisi fazla olan hastalarda ek tedavilerin daha fazla uygulandigidir. Bu tedavilere ragmen sisplatin gibi yüksek emetojen bir ilacin uygulamasinda daha fazla bulanti ve kusma görülmüstür. Ayrica ülkemizde antiemetik tedavilerin degerlendirildigi çok sayida çalisma olmasina karsin gecikmis bulanti ve kusma ile ilgili veriler kisitlidir (23-29). Bu nedenle çalismamiz verilerinin literatüre katki saglayacagi düsünülmüstür. Sonuç olarak, gecikmis bulanti ve kusma sisplatin alan hastalarda daha fazla görülmektedir. Bu hasta grubunda bulanti ve kusmanin önlenmesine yönelik degerlendirmelere öncelik verilmelidir.