Kistik fibrozis 7. kromozomun uzun kolunda 7q31 bölümünde otozomal resesif geçisli bir hastaliktir. Bu gen 1480 aminoasitli kistik fibrozis transmembran regülatör CFTR adli bir polipeptidi kodlar. Binden daha fazla mutasyon bulunmaktadir.CFTR klor kanallarini muhtemelen de baska ion kanallarini regüle eder. Anormal CFTR fonksiyonu 6 major sinifa ayrilir.CFTR proteininin degisken bir ekpresyonu vardir ve farkli organlarin epitellerinde farkli etkiler gösterir. Ayni CFTR genotipinde farkli klinik bulgularin görülmesi çevresel ve herediter faktörlerin hastaligin fenotipini degistirebildigini göstermektedir.Sikligi 1/2500-1/10.000 arasinda görülen hastaligin tuttugu organa göre semptomatik tedavileri bulunmaktadir.

Pankreas ve CFTR

Pankreasta CFTR özellikle sentrolobüler ve duktal epitelyum membran hücrelerinde bulunur. Buradan yüksek konsantrasyonda sodyum bikarbonat sekrete edilmektedir. Normalde lümene salgilanan klor bikarbonatla degismektedir; KF’da anormal CFTR bu degisimi kisitlamakta ve salginin daha visköz olmasina neden olmaktadir. Bu yogun pankreatik enzimler yeterli ve etkin bir sekilde duodenuma akamamaktadir.Hastanin yasina, hastaligin tipine göre pankreasta farkli histolojik bulgular ortaya çikmaktadir. Erken dönemde pankreas duktuslarinda dilatasyon ve fokal intralüminal eozinofilik infiltrasyon görülmektedir. Asinar atrofi ve fibrozis progresif olarak ilerler. Hastaligin son dönemlerinde asiner doku tamamen kaybolur ve duktuslar oblitere olur. Langerhans adaciklari azalmistir ancak tamamen yok olmamistir. Korunmus olan adaciklarda glükagon sekrete eden a hücreleri, insülin sekrete eden b hücreleri ve pankreatik polipeptid sekrete eden hücreler azalmistir. Otopsi çalismalari çocuklarda pankreatik nezidioblastozisin sik oldugunu göstermistir. Eriskin yaslarda görülen diabet çocuklarda nadirdir.Hastalarin % 15’inde pankreas fonksiyonlari yeterlidir; CFTR genotipleri ile pankreas fonksiyonlari arasinda siki bir korelasyon vardir. Pankreas fonksiyonlarinin yeterli oldugu tipler genellikle hafif olarak adlandirilan mutasyonlardir; bu hastalarda CFTR’de klas IV veya V defekt vardir. Genellikle bu çocuklarin büyüme gelismeleri normaldir, tanilari yenidogan taramasi sirasinda veya geç dönemde konur. Pankreas yetersizligi olmayan hastalarin hastaliklari daha hafif, ter klor seviyeleri daha düsük ve yasam süreleri daha uzun bulunmustur.Pankreas yetersizligi olanlar daha agir mutasyonlardir, klas 1-3 arasidir; pankreas yetersizliginin agirligi her zaman akciger fonksiyonlarinin bozuklugu ile korele degildir. Pankreas yetersizliginin klinik bulgulari düodenumda pankreatik enzim aktivitesinin % 10’dan daha azi kaldiginda ortaya çikar. KF’li hastalarin % 85’inde pankreas yetersizligi vardir. Dogumda, kistik fibrozisli hastalarin % 65’inde pankreas yetersizligi vardir, geri kalan çocuklarin % 15-20’sinde pankreas fonksiyon bozuklugu 3 yas civarinda ortaya çikar. Alti aydan önce pankreas fonksiyon bozuklugu olan hastalarin prognozu genellikle kötüdür.Pankreas fonksiyonunun degerlendirilmesinde pankreasin ekzokrin fonksiyonunun stimülasyonu sonrasinda degerlendirilebilir. 72 saatlik gaita yag düzeyi bakilir.Gaitada fekal enzimlerin bakilmasi da pankreas fonksiyonlarinin degerlendirilmesinde önemlidir.Gaitada fekal kimotripsin, elastaz, immunoreaktif lipaz bakilabilir. Gaita immünoreaktif lipaz ve elastaz düzeyinin sensitivite ve spesifitesi yüksektir.Kanda immünoreaktif tripsin özellikle yenidoganlarda tarama testi olarak kullanilmaktadir.Kistik fibrozisli hastalarda pankreas yetersizligi disardan pankreatik enzim replasman tedavisi ile yapilmaktadir. Yerine koyma tedavisi ilk zamanlarda toz halinde enzimlerle yapilmakta idi, bu hastalarda müköz membranlarda irritasyon, enzim içindeki yüksek pürin konsantrasyonu dolayisi ile hiperürisemi, IgE’ye bagli hipersensitivite gibi yan etkiler son zamanlarda kullanilan jelatin kapsüllerle görülmemektedir. Mikrosferler ince barsagin proksimal bölümünde açilmakta ve etkin olmaktadir. Yerine koyma tedavisine düsük dozdan baslanmali gaita steatore izlenerek arttirilmalidir. Kolonik fibrozisten korunmak için enzim dozu 2 500 lipaz unit/ kg yemek basina veya 4000 lipaz unit/g yag; 10.000 U/kg/ günden fazla olmamalidir. Genellikle enzim yerine konduktan sonra büyüme gelisme hizlanir. Bazi olgularda gastrik asit sekresyonunun H2 reseptör antagonistleri veya proton pompa inhibitörleri ile azaltip, enzim tedavisinin daha etkin olmasi için daha alkalen bir ortam yaratmak gerekebilir. Yerine koyma tedavisinde basarisizligin olmasi durumunda kapsüllerin tarihi, isiyla bozulabilirligi ve yanlis kullanilmis olabilecegi düsünülmelidir. Enzim yemek sirasinda kullanilmali, alkali yiyeceklerle alinmamali, mikrosferler çignenmemelidir.Kistik fibrozisli hastalarda özellikle 6 ayin altinda gastroözofageal reflü siktir. Bu hastalarda Barett özofagusu görülme sikligi da normal populasyona göre daha fazla olarak tespit edilmistir. Hastaligin tedavisinde proton pompa inhibitörleri kullanilmaktadir.Kistik fibrozisli hastalarda Çöliak hastaligi da daha sik görülmektedir. Crohn hastaligi olgulari da bildirilmistir.Mekonyum ileusu kistik fibrozisin en erken klinik manifestasyonudur. Kistik fibrozis hastalarinda mekonyumda albümin konsantrasyonu artmis, su ve mineral konsantrasyonlari azalmistir, bu da mekonyumun daha visköz kivamli olmasina neden olur. Goblet hücrelerinden müküs sekresyonu jelatin kivamindaki mekonyumla birlikte kismi veya total barsak tikanmasina neden olur. Kistik fibrozisde mekonyum ileusu sikligi % 10-18 arasindadir. Mekonyum ileusu pankreas yetmezligi olan hastalarda görülür, kromozom 19 daki bir genin de etkiledigi belirtilmistir. Prenatal dönemde USG ile tani konabilir. Gastrografinli lavman kullanilir. Olgularin % 50’sinde intestinal perforasyon, peritonit, nekroz, volvulus, mekonyum kisti, intestinal atrezi bulunmaktadir ve laparotomi gerekmektedir. Mekonyum ileusu olan hastalarin akciger bulgulari daha agirdir ve yasam süresi bu hastalarda daha kisa olarak tespit edilmistir. Ancak son yayinlarda gerekli beslenme destegi verildigi taktirde aralarindaki farkin anlamli olmadigi gösterilmistir. Mekonyum tikaci sendromu da kistik fibrozisli hastalarda görülür. Bu durumda obstrüksiyon ileumdan ziyade kolonun distalinde görülür.Distal intestinal obstrüksiyon her yasta görülebilir, en sik da adolesan ve eriskinde rastlanir. Mekonyum ileusu olan hastalarda risk daha fazladir. Insidansi % 4-40 arasinda degismektedir. Barsakta açilan mikrosfer tarzinda pankreas enzimlerinin kullanilmasi ile azalmistir. Burada mukuslü fekaloidin, anormal barsak sekresyonlari ve bozuk barsak motilitesi dolayisi ile terminal ileum, çekum ve proksimal kolonda birikmesi ile ortaya çikmaktadir. Abdominal distansiyon, kramp tarzinda alt abdominal agri, kusma anoreksi ve ele gelen fekaloid kitle tarzinda belirtileri vardir. Bu sirada normal kaka geçisi olabilecegi gibi, invajinasyon veya volvulus da gelisebilir. Tam bir obstrüksiyon gelismedigi durumda polietilen glikol içeren izotonik solüsyonla lavman tedavi için yeterli olmaktadir. Mutlaka obstrüksiyonun açildigi radyolojik olarak kontrol edilmelidir. Akut hecme geçtikten sonra pankreatik enzim ilavesi,sivi aliminin arttirilmasi ve osmotik laksatiflere devam edilmesi hastaligin tekrarlamasini önleyecektir.Rektal prolapsus kronik konstipasyonlu hastalarda çok sik görülmektedir. Kistik fibrozisli hastalarin da %20’sinde rektal prolapsus tespit edilmistir, genellikle 6 ay ila 2 yasinda gelisir. Kistik fibrozis tanisi almis, pankreas enzim tedavisi gören hastalarda nadir görülür. Konstipasyon, malnütrisyon, kronik öksürük ve pelvik kas zaafiyeti rektal prolapsus riskini arttirmaktadir. Prolapsus mukozal prolaps olabilir veya tam kati tutan prolapsus olabilir. Genellikle cerrahi girisim gerekmeden redükte edilebilir. Beslenmenin düzeltilmesi, malnütrisyonun azaltilmasi ve pankreas enzimi verilmesi ile prolapsusun tekrarlamasi önlenebilir.Pankreas yetmezligi bulunmayan hastalarin %15’inde ileri dönemde pankreatit gelisebilir. Pankreatit ciddi kistik fibrozis hastalarinda pankreas fonksiyonlarinin tamamen kaybi öncesinde de gelisebilir.CFTR proteini duktus epitel hücrelerinin apikal membran epitelinde bulunmakta ve klor ve suyun geçisini kontrol ederek normalde tutmaktadir. KF’da anormal CFTR asinar luminal pH’in düsmesine neden olmakta, bu da sekretuar granül proteinlerinin endositozunu önlemekte ve konsantre sivinin solübülitesini azaltmaktadir. Kistik fibrozisde pankreas sekresyonlari konsantre ve proteinden zengindir; bu sivi pankreatik duktuslari tikar ve asinar fonksiyonlari bozar. Bunun sonucunda aktive olan pankreatik proteolitik enzimler pankreasi otodijestiyona ugratir. Pankreas yetmezligi olan hastalarda pankreatik asinar dokunun erken harabiyeti ile asinar atrofinin olusmasi ile otodijestiyon ve pankreatit görülmemektedir.Agir veya orta degisken mütasyon tasiyan kompound heterojen genotiplerde pankreatit görülme sikligi fazladir.Klinik bulgu olarak, agri, kusma, abdominal hassasiyet görülür. Serum ve idrar amilaz, lipaz düzeyleri artar. Görüntüleme normal olabilir, abdominal CT’de peripankreatik ödem, USG’de pankreas ekojenite artisi görülebilir. Akut pankreatit ataklari, yagli yiyecekler, alkol, tetrasiklin ile ortaya çikabilir veya spontan olabilir. Tekrarlayan hecmeler sonucunda pankreas yetmezligi ortaya çikar. Tedavisi IV sivi, analjezik, atak geçene kadar agizdan beslenmenin kesilmesi gereginde drenaj yapilmasi ve pankreas enzim ilavesi iledir. Pankreas enzim tedavisi negatif feedback ile pankreas enzim sekresyonunu azaltmakta ve otodigestiyonu önlemektedir.Kistik fibrozisin hepatobilier komplikasyonlari akcigerden sonra ikinci mortalite nedenidir. KF’a bagli karaciger hastaliklari safra yolunda baslar, CFTR hepatositte bulunmaz; safra ductuslarinin ve safra kesesinin epitel hücrelerinin apikal yüzeyinde vardir. Safranin solüt yükünün artmasi ile tikaçlar olusur ve safra yollarina sitotoksin ve bakterilerle de birleserek zarar verir. Progresif olarak periportal fibrozis, köprü fibrozisi ve fokal bilier siroza ilerler.Pankreas tutulumunun aksine karaciger hastaliklarinda fenotip genotip iliskisi yoktur. Son yapilan çalismalarda immün cevabin kistik fibrozisli hastalarda önemli oldugu vurgulanmistir. Alfa 1 antitripsin eksikligi açisindan heterozigot olan kistik fibrozislerde karaciger tutulumunun daha fazla oldugu gösterilmistir.Kistik fibrozisli hastalarda karaciger tutulumunun orani bilinmemektedir; farkli arastirmalarda 1/3den % 90’a kadar bildirilmektedir. Karaciger enzimlerinin normal olmasi hatta biyopsinin normal olmasi karaciger tutulumunu ekarte ettirmez. Kistik fibrozisli hastalarda yillik aralarla karacigerin biyokimyasal olarak incelenmesi önerilmektedir.Kistik fibrozisli hastalarin % 5’inde yenidogan döneminde neonatal kolestaz görülmektedir.En sik rastlanan karaciger patolojisi karacigerde yaglanmadir. Hastalarin 1/3’ünde görülür, hepatosteatozun nedeni ve prognozu çok iyi bilinmemektedir.Bilier tutulumu olan, bilier siroz ve portal hipertansiyon gelisen hastalarda tedavi akciger fonksiyonlari iyi ise karaciger transplantasyonudur.Portal hipertansiyonlu hastalarda bronkokonstrüksiyondan dolayi beta bloker kullanilmamalidir. Karaciger transplantasyonu sonrasi akciger bulgularinda düzelme görülür, ancak nedeni bilinmez.Asemptomatik kolelitiazis, safra kesesi yoklugu, kolesistit, bilier striktürler, bilier atrezi gibi ekstrahepatik tutulumlar da olabilir.Ursodeoksikolik asit, koluretik ve sitoprotektif olarak etki etmektedir, immünomodülatör görevi de vardir. Uzun vadedeki sonuçlar tam bilinmemekle birlikte 10 yillik izlemde ursofalk tedavisi ile USG olarak düzelme saptanmistir.KF’li hastalarda malnütrisyon ve büyüme geriligi önemli bir sorundur. Malnütrisyon enerji ihtiyacinin artmasina, alim azligina, kronik enfeksiyon ve enflamasyona, pankreas yetmezliginde malabsorbsiyonla kalori kaybina baglidir. Önerilen günlük kalori (RDA) saglikli çocuklarin % 120-140 kadaridir. Ancak hastalarin çogu RDA’nin % 80- 100’ü kadar kalori almaktadir. Kalorinin % 35-40’i yagdan, % 15’i proteinden olmalidir. Nütrisyonel durum hastaligin prognozunu ve kognitif fonksiyonlari etkilemektedir. Erken yasta beslenme destegi yapilmalidir. Yagda eriyen vitaminler, esansiyel yag asitleri, prealbümin, albümin, trigliseridler, kolesterol ve bazi eser elementler malnütrisyondan etkilenir. B12 hariç tüm suda eriyen vitaminler iyi emilir, B12 emilimi için pankreas enzimine ihtiyaç vardir. Kistik fibrozisde vitamin ve Ca gereksinimleri Tablo 1’de gösterilmistir.Kistik fibrozisli hastalarda malnutrisyon en önemli morbidite ve mortalite nedenlerinden biridir. Kronik öksürük, kusma, tasipne kalori kaybina ve anoreksiyaya katkida bulunur. Bu hatalarda bazen ciddi beslenme destegi verildigi halde gereken yüksek enerji ihtiyaci karsilanamayabilir.Büyüme enerji absobsiyonu harici fakli faktörlerden de etkilenmektedir. Kronik enflamasyon sonucu ortaya çikan IL6, IGF 1 düzeyini azaltir ve büyüme durur. Sentetik büyüme hormonu IGF-1 düzeyini arttirir, protein degradasyonunu azaltir, nütrisyonel durumu ve büyümeyi düzeltir. Esansiyel yag asidi eksikligi eicosanoid sentezini dolayisi ile enflamasyonu arttirir. Omega 3 yag asitlerinin ilavesi enflamasyonu azaltir.Kronik respiratuar enfeksiyonlar nutrisyonel durumu etkiler. Malnütrisyon 4 aydan daha uzun sürerse büyüme durur. Boyu 50. persantilin altinda, boya göre kilosu 10. persantilin altinda olan çocuklar beslenme destegi almalidir.Kistik fibrozisli hastalarda süt çocuklugu döneminde mutlak anne sütü verilmeli ancak eksik kalori oldugunda yag ve karbonhidrat ilave edilmis konsantre formülalar eklenmelidir. Bu hastalarda gereginde enteral nütrisyon veya gastrostomi ile nütrisyonel destek yapilmalidir.Kistik fibrozisde gen tedavisi ve kök hücre tedavisi gibi henüz deneme safhasinda olan tedavilerin disinda en önemli nokta bu hastalarin beslenme eksikliklerinin yerine konmasi, gerekli enerjinin verilmesi ve büyüme gelismenin saglanmasidir; hastaligin prognozu nütrisyonel duruma baglidir.