Insanoglunun ölümsüzlük düsü pek çok uygarligin yazitlarina ve gündelik yasantisina tarih boyunca yansimistir. Misir medeniyetinde firavunlar ölümden sonra tekrar dirileceklerini düsünerek kiymetli esyalari ile birlikte gömülmüsler ve yasayabilecekleri mekanlar olarak da piramitleri insa etmislerdir. Dogu mitolojisinde Lokman hekim ölümsüzlügün ilacini yazdigi kagitlari rüzgar savurunca kaybetmis ve insanoglu ölüme çareyi bulamamistir. Yunan mitolojisinde ise ates tanrisi Prometeus bas tanri Zeus’a karsi geldigi için cezalandirilmis ve çiplak bir sekilde Kaf dagina zincirlenmistir. Her gün bir akbaba karacigerinden bir parça koparmasina karsin karacigeri kendini yenilemis ve Prometeus ölmemistir.Belki de insanlik tarihinde kök hücre kavraminin ilk izleri bu mitolojik öykülerde saklidir. Ancak yillarca pandoranin kutusunda sakli kalan bu gizem günümüzde bilimsel olarak açiklanmaya baslanmis ve tip tarihinde devrim yaratacak nitelikte gelismelere yol açmistir. 21.yüzyilin nefes kesen bu gelismelerini daha iyi anlayabilmek amaci ile bu yazimizda kök hücrenin ne oldugunu, rejenerasyon ve diferansiyasyon kapasitesini ve tip alaninda gelecek vadeden kullanim alanlarini incelemeye çalistik.
Kök Hücre Nedir?
Organizmada kendi kendini yenileyebilen farkli hücre tiplerine dönüsebilen hücrelere kök hücre denir. Kök hücrenin hangi hücreye diferansiye olacaginin hücre çekirdeginde bulunan genler kontrol eder. Bu genlerden çikan sinyallere göre degisik hücre tiplerine dönüsebilmektedir.
Mezoderm-Mezoderm Dönüsümü
Ferrari ve ark (33 ) 1998 yilinda farelerde BMDC hücrelerin hasarli kas fibrillerinin oldugu bölgeye göç ederek rejenerasyon sagladigini göstermislerdir. Böylece kemik iligi kaynakli progenitör hücrelerin musküler distrofi gibi kas hastaliklarinin tedavisinde kullanilabilecegi görüsüne varmislardir. Bu bilgilere dayanilarak musküler distrofili disi fare modeli yaratilmis (mdx) ve erkek farelerden alinan hematopoietik kök hücreler disi farelere IV yoldan verilmistir. Sonuçta bu hücrelerin kas dokusu ile birlestigi ve kas fibrillerinin %1’inin distrofin salgiladigi gösterilmistir (34 ). Ayrica kas kökenli hücreler letal dozda radyasyon almis farelere verildiginde, hematopoietik hücrelere dönüsmüstür. Böylece kas hücrelerinin de in vivo olarak hematopoietik hücrelere dönüsme potansiyeli oldugu tanimlanmistir. Ancak Mc Kinney Freeman ve ark (35) bu kas hücrelerinin de hematopoetik kök hücre orijinli oldugunu göstermislerdir. Tüm bu deneyler eriskin kök hücrelerin, ister hematolojik isterse diger farkli dokulardan olsun büyük bir diferansiasyon kapasitesi oldugunu göstermektedir. Kardiyomiyositler hipoksi ve iskemiye çok duyarlidir ve rejenerasyon kapasiteleri sinirlidir (36). Myokard enfarktüsünden sonra ilk ölen hücrelerdir. Splenektomize farelerde hematopoietik hücrelerin veya BMDC hücrelerin kardiyomiyosit, endotel ve düz kas hücrelerine dönüsebilme potansiyelleri arastirilmistir. BMDC hücreleri enfarktüsden sonra direkt enfarktüslü alana enjekte edilir ise bu bölgede prolifere olmaktadirlar (37). Bu hücreler kardiyak düz kas hücrelerinin yüzey markerlarini eksprese ederler ve kardiyak fonksiyonlarda iyilesme gözlenmistir. Bu deney hematopoietik kök hücrenin kardiyovaskuler hastaliklarin tedavisinde kullanilabilecegini gösteren ilk hayvan çalismasidir. Insanlarda da iskemik kalbde angiogenezisin uyarilmasinda BMDC hücreleri basari ile kullanilmistir ve BMDC (CD34/CD 133+) hücrelerin intrakardiyak enjeksiyonlarinin insanlarda güvenilir oldugu gösterilmistir (38-40). Tüm bu çalismalar umut vaat edici olmakla birlikte henüz tam olarak tüm sorularin yanitini vermemektedirler. Bir çok çalisma tek olgu sunumlari seklinde olup yeterli veri yoktur. Gelecekte yapilacak olan insan ve hayvan çalismalarinda, bu hücrelerin engraftment kapasiteleri, kalp kasi fonksiyonlarinin hangi derecelerde arttigi, hücrelerin yasam süreleri gibi pek çok sorunun yaniti arastirilacaktir.
Mezoderm-Endoderm
Kemirgenlerde ve insanlarda mezodermal kökenli kök hücrelerin örnegin hematopoietik hücrelerin endodermal hücre dizilerine dönüsebildigi bir çok çalisma ile gösterilmistir (41,42). Hematopoietik hücrelerin hepatositlere farklilastigi gösterilmistir. Petersen ve ark (41 ) erkek fareden alinan kemik iligi hücrelerini disi fareye vermisler ve bu hücrelerin disi fare karacigerinde engraftment oldugunu göstermislerdir. Kök hücre plastisitesini en iyi gösteren çalismalardan biri Lagasse ve arkadaslari tarafindan 2000 yilinda yapilmistir (43). Bu çalismada Tip 1 Tirozinemi’li (fumarylacetoactate hydrolase-FAH eksikligi) fare modeli yaratilmistir. FAH eksik farelerdeki karaciger yetmezligi saglikli fare kemik iligi hücrelerinin IV verilmesi ile tedavi edilmistir. Bu çalisma BMDC hücrelerin hepatositleri rejenere ettigini ispatlayan önemli bir çalismadir. Kemik iligi kök hücrelerinin alici hepatositleri ile füzyon sonucu yeni hepatositleri olusturdugu son çalismalar ile gösterilmistir (44). Insanlarda klinik çalismalarda kemik iligi kaynakli hücrelerin karacigerde engraftment oldugu da gösterilmistir. Alison ve ark (45) erkek donorlerden kemik iligi transplantasyonu yapilmis bayan alicilarin karaciger hücrelerinde %4-40 arasinda Y kromozom ve sitokeratin 8 pozitif hücreler saptamistir Yeni çalismalarda donor kaynakli kemik iligi hücrelerin alicinin karacigeri disinda gastrointestinal epitel ve deride de oldugu ispatlanmistir (46). Tüm bu hayvan deneyleri ve insandaki klinik çalismalarin sonucunda; eriskin kemik iligi hücrelerinin hepatositlere farklilastigi gösterilmistir. Ancak bu olayin mekanizmasi tam olarak bilinmemektedir. En son kabul edilen görüs, hücre füzyonudur. Ancak, bu füzyon olayi donor-donor hücresi arasinda mi yoksa donor–alici hücresi arasinda mi oldugu tam bilinmemektedir.
Kök Hücre Plastisitesini Açiklayan Mekanizmalar
Kök hücre plastisitesini açiklayan 3 ana kriter vardir:1. Yeni olusan hücreler tek bir hücreden gelisen homojen bir topluluk olmali ve bunu gösteren genetik bir marker bulunmalidir.2. Hücrelerin farkli bir hücreye dönüstügü gösterilebilmelidir. Kök hücrelerin in vivo farklilasmasindan önce in vitro pasajlanma esnasinda transforme olasiligi oldugu varsayilmaktadir.3. Alici dokuda olusan yeni donor hücrelerinin fonksiyonel olup olmadigi ortaya konmalidir. Bu alandaki en iyi çalisma Lagasse ve arkadaslarinca (43 ) yapilmis olup, alici farede donor hematopoietik hücrelerinin fonksiyonel hepatositlere dönüstügü ve faredeki karaciger yetmezliginin tamamen iyilestigi gösterilmistir. Bu olay hücre füzyonu ile meydana gelmektedir. Yani, kemik iligi kaynakli kök hücreler karacigerde hepatositler ile füzyon mekanizmasi sonucunda yeni hepatositler olusturmaktadir. BMDC hücrelerin kas hücrelerine dönüsümü de ayni mekanizma ile olmaktadir. Ancak, pankreas ve glomeruldeki mezenkimal hücreler, BMDC’den hücre füzyonu ile diferansiye olmamaktadir (47,48). Bu nedenle hücrenin kaderini belirleyen yeni programlamanin nasil oldugu konusunda daha fazla arastirmaya gerek vardir. Bu epigenetik (dediferansiasyon) programlanmayi açiklamak için çekirdegi çikarilmis embriyonik germ hücreye eriskin somatik hücre veya hematopoietik hücre çekirdegi verilmis ve hangi yöne dogru diferansiasyon meydana geldigi incelenmistir. Ancak halen in vivo kosullarda kök hücrenin hangi hücreye diferansiye olacagini belirleyen mekanizmalar tam olarak açiga kavusmamistir. Kök hücre biyolojisinin ana temasi, kök hücrenin kendini yenileme (self-renewal), diferansiasyon ve proliferasyon olaylarini yönlendiren mekanizmalarin anlasilmasidir. Bugüne kadar pek çok gen ve transkripsiyon faktörlerinin kök hücre plastisitesinde rol aldigi saptanmistir. Kök hücre kaderini belirleyen ekstrensek ve intrensek faktörler bugün yeni bir hipotez ile açiklanmaya çalisilmaktadir (49 ). Bu teoriye göre birbirini izleyen 4 ana basamak vardir (Sekil 7):1. Baslatici sinyal: Eksternal bir uyari ile örnegin sitokin, kemokin veya adezyon reseptörleri araciligi ile transkripsiyon faktörlerinin kök hücrede farklilasma olayini baslatmak 2. Kromatinin yeniden yapilanmasi (Chromatin remodelling) :Transkripsiyon faktörlerinin etkisiyle kök hücre çekirdek kromatininde yeniden yapilanma olusur.3. Transkripsiyonun aktivasyonu: Çekirdek DNA’sina daha fazla transkripsiyon faktörü entegre olur.4. Yeni gen ekspresyonu: Çekirdek DNA’si tamamen degistigi için yeni gen ekspresyonu olur ve kök hücre /progenitor hücreden farklilastigi dokuya ait yeni hücre gelisimi olmustur. Bu yeni teoriye göre tüm bu olaylar hücre siklusu boyunca olmaktadir. Örnegin kromatinin yeniden yapilanmasi hücre siklusunun G1 fazinda olmaktadir. Böylece kök hücre diferansiyasyonu hücre siklusunun degisik fazlari ve bu dönemde etkisi olan sitokinler, adezyon reseptörleri gibi faktörlere bagli olarak gelismektedir. Bu teori herhangi bir kök hücre ve genomunun yeniden programlanarak istenilen hücre serisine farklilasabilecegini yani kök hücre plastisitesini en iyi sekilde açiklamaktadir.Bu teorinin iyice anlasilmasi pek çok hastaligin tedavisinde etkin olacak yeni klinik çalismalara öncülük edecektir.
Kök Hücre Tedavisindeki Ahlaki ve Yasal Boyut
Insanlik tarihi boyunca olan yeni bilimsel gelismelerin toplum tarafindan benimsenmesi her zaman sancili olmustur. Örnegin Galile dünyanin yuvarlak oldugunu ve kendi ekseni etrafinda döndügünü söylediginde, bu yeni bulus o anda bilinen tüm inanislara ters düsmüs ve engizisyon mahkemesinde yargilanmistir. Daha yakin dönemde insan anatomisini daha iyi anlamamiza neden olan otopsinin veya infertilite kavramini çözmede yeni bir boyut yaratan tüp bebegin kabul görmesi zaman almis ve tartismalara yol açmistir. Bu tartismalar toplumun bilincinin de artmasina neden olmakta ve bir sonraki yeni bilimsel bir gelismenin benimsenebilmesi için toplumsal bilinci de yüksek tutmaktadir. Kök hücre tedavi ise daha önceki tedavilerden çok daha farklidir. Çünkü kök hücre plastisitesi ve kendini yenileyebilme potansiyeli sayesinde dejeneratif hastaliklar, kanser, otoimmun hastaliklar, üreme, organ nakli gibi kavramlar yeniden sekillenmekte ve insanoglu nerede ise ölümsüzlüge dogru bir adim atmaktadir. Bu durumda pek çok etik ve yasal tartismanin yapilmasi kaçinilmazdir. Dinsel açidan bakildiginda fetus canli bir birey olarak kabul edildigi için, özellikle embriyonel kök hücre çalismalari onaylanmamaktadir. Etik anlamdaki bu tartismalar sonucunda ABD’de kök hücre çalismalarini düzenlemek için yasal bazi düzenlemeler de yapilmistir. ABD baskani George W Bush, 9 Agustos 2001 tarihinde insan embriyosundan alinan kök hücreler ile yapilan çalismalara verilen para yardimini kisitlamistir. Federal kisitlamaya karsin özel sektörün destekledigi kök hücre teknolojisi bazi eyaletlerde yasal destek bulmakta ve buralarda insan embriyonel kök hücre çalismalari daha serbest bir sekilde yapilabilmektedir. Örnegin Kaliforniya’da bu çalismalar desteklenmektedir. Ancak Utah, Arizona gibi eyaletlerde yasaklamalar vardir. Insan embriyo kaynakli kök hücre çalismalarina verilen haklar her eyalete göre degismekle birlikte, halen ABD’de hiçbir eyalette insan klonlamak yasal degildir. Klonlamanin üreme amaçli kullanilmasi pek çok tartismayi da beraberinde getirmektedir:1. Klonlanan bireyin kimligi ve yasal haklari, aile iliskileri, karakteri,2. Klonlama ile normal seksüel üremenin yerine aseksüel üreme seklinin gelmesi ile kadin erkek iliskisindeki degisikliklerin topluma yansimalari,3. Kötü niyetli insanlarin veya tek bir cinsin daha fazla klonlanmasi ile toplumsal dengelerde yasanabilecek bozukluklar,4. Genetik açidan daha saglikli veya saf bir irk yaratma kaygisi,5. Bu isin reklaminin yapilmasi ile para kazanilacak bir sektör olusturmak ve kötü amaçlar dogrultusunda kullanmak gibi daha pek çok tartisma ve kaygiya da yol açmaktadir. Bu nedenlerle ABD’de hükümete kök hücre ve klonlama çalismalarinda yol göstermek amaci ile “Baskanlik Biyoetik Kurulu” kurulmus ve 2002’de insan klonlama resmen yasaklanmis ve kök hücre çalismalarinin sadece organ gelistirme yönünde ilerleyebilecegi yasal olarak belirtilmistir. Kök hücre biyolojisindeki yeni gelismeler insanlik tarihinde hem bilimsel hem de toplumsal açidan devrim yaratabilecek niteliktedir. Kök hücrenin kendi kendini yenileyebilmesi ve degisik hücre tiplerine farklilasabilme özelligi sayesinde; doktorlar yara iyilesmesi, otoimmun hastaliklar, kanser, dejeneratif hastaliklar üreme gibi alanlarda artik çaresiz kalmayacaklardir. Eriskin kök hücrenin plastisite potansiyeli halen tam olarak bilinmemektedir. Ancak, embriyonik kök hücre totipotent olup her yöne diferansiye olabilme özelligindedir. Bu nedenle hem terapötik hem de organ gelistirme amaçli olmak üzere genis bir yelpazede kullanilabilmektedir. Gelecek dönemde kök hücre biyolojisindeki gelismeler klinik çalismalara daha çok yansiyacak ve mitolojik öykülere konu olmus ölümsüzlüge dogru bir adim daha yaklasilacaktir.
