Konjenital Hipotiroidili Olgularin Degerlendirilmesi: Ulusal Tarama Programinin Etkisi

Giris Tiroid hormonu erken beyin gelisimi ve sonraki büyüme fonksiyonu için gerekli bir hormondur. Sinaptogenez, miyelinizasyon, akson ve dendrit formasyonu, nöral migrasyon, nörogenezisde önemli rol oynamaktadir (1). Konjenital hipotiroidi (KH) belirti vermeden de seyredebilmekte ve ciddi saglik sorunlarina neden olabilmektedir. Yenidogan döneminde sadece %5 vakada klinik olarak KH tanisi koymak mümkün olmaktadir (2). KH tanisi geciktiginde mental retardasyon, motor koordinasyonda bozulma, ataksi, spastik dipleji, musküler hipotoni, strabismus, ögrenme bozukluklari ve dikkat eksikligi gibi nörolojik sekeller ortaya çikabilir. Bu nedenle erken tani ve tedavisi çok önemli bir hastaliktir (2-4). Yenidoganlarda hipotiroidi tarama programlari baslatilmadan önce ortalama IQ düzeylerinin 76 oldugu ve %40 olguda özel egitime gerek duyuldugu saptanmistir (5). Tarama testleri ile erken tani ve tedavi saglanip mental retardasyon önlense bile hastalarin motor ve görme yeteneklerinde hafif defisitlerin olusabildigi hafiza ve dikkat bozukluklari görülebildigi bildirilmistir (6,7). Okulda ögrenme problemleri, özellikle de matematikte ögrenme güçlükleri saptanabilmektedir (8,9). KH’li çocuklarda ileri yaslarda konsantrasyon yeteneklerindeki bozukluga bagli davranis bozukluklari ortaya çikabilmektedir (10). Ülkemizde 2006 yilinin Aralik ayindan bu yana “Ulusal KH Tarama Programinin” uygulanmasiyla KH’de erken tani ve tedavi imkâni saglandigi ve olasi komplikasyonlarin önlendigi düsünülmektedir. Bu çalismada ulusal KH tarama programi öncesi ve sonrasini içeren 10 yillik bir dönemde Uludag Üniversitesi Tip Fakültesi Çocuk Sagligi ve Hastaliklari Anabilim Dali, Çocuk Endokrinoloji Bilim Dali'nda izlenen kalici KH olgularinin dosya kayitlari degerlendirilerek; bu hastalarda ortaya çikan komplikasyonlarin sikliginin ve bu duruma ulusal tarama programinin etkisinin belirlenmesi amaçlanmistir. Gereç ve Yöntem Uludag Üniversitesi Tip Fakültesi Çocuk Sagligi ve Hastaliklari Endokrinoloji Bilim Dali'nda 2000-2009 yillari arasinda izlenen 140 kalici KH hastasi çalismaya dâhil edildi. Hastanemizde dogan tüm bebekler 1995 yilindan beri tarama programi ile erken tani aldiklari için bu gruptaki bebekler çalismaya dâhil edilmedi. Ayrica Down Sendomu gibi sendromik KH ve geçici KH olgulari çalismaya alinmadi. Çalismaya dâhil olgularin 108’i ulusal tarama programi öncesi, 32’si ise ulusal tarama programi ile tani almisti. Hastalarin dosyalari retrospektif olarak incelendi. Hastalarin yas, cinsiyet, boy, vücut agirligi ve bu ölçümlerin standart sapma skorlari (SDS), akrabalik durumu, ailede tiroid hastaligi hikâyesi, tanida basvuru nedenleri, tani konma yaslari ve tiroid uyarici hormon (TSH), serbest T4 (sT4) ile total T4 (TT4) düzeylerine bakildi. Tiroid bezinin sintigrafik ve sonografik degerlendirmesi yapilan olgular etyolojik olarak degerlendirildi. Mental degerlendirme uzman psikolog tarafindan “Denver Gelisim Testi” uygulanarak yapilmisti. Sonuçlar KH tarama programinin öncesi ve sonrasi olarak kiyaslandi. Çalisma öncesinde Uludag Üniversitesi Etik Kurulu’ndan onay alindi. Istatistiksel analiz Windows tabanli kullanilan SPSS 16.0 programiyla yapildi. Verilerin normal dagilim gösterip göstermedigi Shapiro-Wilk testi ile incelendi. Kategorik degisken sikliklari arasindaki farklar ki-kare (chi-square) testi ile arastirildi. Sürekli degiskenler için iki grup arasindaki ortalamalar student’s t testi, normal dagilim göstermeyenlerde Mann-Whitney U testi ile karsilastirildi. Ikiden fazla gruplarin karsilastirmasinda ise tek yönlü varyans analizi veya Kruskal Wallis testi kullanildi. Anlamlilik düzeyi olarak a=0,05 (5) alindi. Aritmetik ortalamalar, ortalama±standart deviasyon (SD) olarak verildi. Bulgular Kalici KH tanisi alan 140 hasta (74 kiz, 66 erkek) çalismaya dâhil edildi. Ortalama tani yasi 292±632 gün (8-3240 gün) olarak bulundu. Tani yasi tarama programi öncesinde 370,9±704,6 gün iken (108 olgu), sonrasinda 35,2±48,3 gün (32 olgu) olarak belirlendi. Bu fark istatistiksel olarak anlamliydi (1). Tarama öncesi ve sonrasinda tani alan hastalar arasinda cinsiyet, gebelik haftalari, dogum agirligi, aile hikâyesi açisindan anlamli fark saptanmadi (Tablo 1). Tüm olgular arasinda akraba evliligi orani %20,7 (29 olgu), annede tiroid hastaligi orani %5,7 (8 olgu) idi. Boy SDS degerleri tarama öncesi -1,24±2,43 iken tarama sonrasi -0,40±1,39 olup fark istatistiksel olarak anlamliydi (20). Agirlik SDS, tarama öncesi -0,52±1,88 iken tarama sonrasi 0,07±1,18 olarak saptandi (5). Hastalarin ulusal tarama programi öncesi ve sonrasi Denver Gelisim Testi sonuçlari karsilastirdiginda 36 olguda (1) mental retardasyon saptanmisti. Bunlardan 35’i Ulusal KH Tarama Programi öncesinde tani alan olgulardi (4). Ulusal tarama programindan sonra mental retardasyon tanisi alan sadece bir olgu vardi ve öyküsünde mekonyum aspirasyonu vardi. Mental retardasyonu olan ve olmayan olgular Tablo 2’de gösterilmistir. Mental retardasyonu olan olgularin tedavi baslama yaslarinin daha geç oldugu, boy ve kilo SDS’lerin istatistiksel olarak anlami olarak düsük oldugu saptanmistir. Laboratuvar verileri arasinda fark saptanmamistir. Basvuru nedenleri sirayla 45 (1) olguda sarilik, 45 (1) olguda konstipasyon, 36 (7) olguda TSH yüksekligi nedeniyle sevk, 15 (7) olguda büyüme geriligi, 15 (7) olguda fazla uyuma, cilt kurulugu ve zayif beslenme, 8 (7) olguda konusma ve yürümede gecikme idi. Tarama öncesi dönemde en sik basvuru nedenleri 39 (1) olgu ile konstipasyon ve 34 (5) olgu ile sarilik iken, tarama sonrasi dönemde ise en sik basvuru nedeni 26 (2) olgu ile TSH yüksekligi nedeniyle sevk idi. Alti (8) olgu ise TSH taramasi sonuçlanmadan sarilik veya konstipasyon nedeniyle arastirilip TSH yüksekligi saptanan, tarafimiza yönlendirilen veya takip edilen olgulardi. Nöromotor gelisim gerililigi nedeniyle tarama öncesi dönemde 8 olgu basvururken, tarama sonrasi dönemde nöromotor gerilik ile basvuran olgu yoktu. Olgularin yaslara göre basvuru nedenleri Tablo 3’de özetlenmistir. Tiroid bezinin ultrasonografik ve sintigrafik degerlendirmesine göre (32 olgu) KH nedeni; 14 olguda (7) dishormonogenezis, 14 olguda (7) tiroid agenezisi, 4 olguda (6) ektopik tiroid idi. Tarama öncesi ve tarama sonrasi tani alan olgularin tiroid fonksiyon testleri Tablo 1’de görülmektedir. Tartisma Tiroid hormonlari normal beyin gelisimi için çok önemlidir. KH’de semptom ve bulgularin nonspesifik ve yetersiz olmasindan dolayi erken tani ve tedavi için tüm dünyada tarama programlari baslatilmistir (11,12). Klinigimizde de 1995 yilindan bu yana uygulanmakta olan yenidogan TSH tarama programi ile KH’nin erken tanisi saglanmaktadir. Ülkemizde ise Saglik Bakanligi tarafindan 2006 yilinda yenidogan KH tarama programi baslatilmistir. Saglam ve arkadaslari orta derecede iyot eksikligi bölgesi olan Bursa’da yenidogan taramasiyla KH sikligini 1/840 olarak bulmuslardir. Geçici KH olgulari dislandiginda bu oran 1/2350 olarak saptanmistir (13). Genel popülâsyonda iyot eksikligi olmayan bölgelerde kalici KH’nin en sik sebebi (yaklasik %75-85) tiroid disgenezileri olarak bilinmektedir (2,3,4,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14). Gaudino ve arkadaslarinin yaptiklari bir çalismada KH’li olgular arasinda dishormonogenez orani tiroid disgenezilerine göre daha fazla saptanmistir (15). Ordookhani ve arkadaslari ebeveynleri arasinda akraba evliligi olan KH’li hastalari degerlendirdiklerinde dishormonogenezisli hastalarin daha fazla sayida olduklarini saptamislardir (16). Bizim hastalarimizda dishormonogenezis tanisi alan grupta sadece bir akraba evliligi öyküsü vardir. Ancak akraba evliliginin öyküde her zaman belirtilmedigi ve küçük yerlesim birimlerinde kusaklar boyunca yapilan evliliklerin tanim olarak akraba evliligi sayilmasa bile genetik anlamda akraba evliligi gibi degerlendirilebilecegi bilinmektedir. Ünüvar ve arkadaslarinin yaptiklari bir çalismada ilk sirada dishormonogenezis saptanmistir (17). Tamam ve arkadaslari ise 97 kalici hipotiroidili olgunun 32’sinde ektopi, 22’sinde agenezis olmak üzere toplamda %55,6 oranda disgenezis, 43 olguda ise dishormonogenezis (3) saptamistir (18). Çalismamizda da Türkiye’deki literatüre benzer olarak ultrasonografik ve sintigrafik görüntüleme yapilabilen olgularin %56,3’ünde disgenezis, %43,7’sinde dishormonogenezis saptanmistir. Tarim ve Yordam 1992 yilinda yayinladiklari bir çalismada 1964-1989 yillari arasinda KH tanisi almis 1000 olgunun verilerini sunmuslardir. Bu çalismada ortalama tani yasinin 49,22 ay oldugu, %55,4’ünün iki yasindan sonra, %14’ünün 1-2 yas arasinda, %3,1’inin neonatal dönemde tani aldigi saptanmistir (19). Tarama programi öncesi yapilan baska bir çalismada hastalarin çogunlugu 0-1 ay arasinda ve 1 yas üzerinde (sirasiyla %41,3 ve %31) tani almistir (20). Unachak ve arkadaslari hastalarin çogunlugunun ilk 3 ay içinde (%27) veya 1 yas üzerinde (5) tani aldiklarini bulmuslardir (21). Simsek ve arkadaslari yenidogan tarama programi ile ortalama tani yasini 23±14 gün olarak bulmustur (22). Çalismamizda ise KH hastalarin ortalama tani yaslari tarama programi öncesinde 370,9+704,6 gün iken, sonrasinda 35,2+48,3 gün olarak bulunmustur. Tüm bu veriler ülkemizde tarama sonrasinda tani ve tedavi yasinin önemli ölçüde erkene kaydigini göstermektedir. Ancak ulasilan bu nokta ideal degildir. Tarama programi ülke çapinda tam olarak islevlik kazandikça ortalama tani koyma ve tedavi baslama yasinin önümüzdeki yillarda iki haftanin altina düsmesi beklenebilir. Tarim ve Yordam’in çalismasinda olgularin doktora gelis nedenleri büyüme geriligi (7), konusmada (4) ve yürümede (1) gerilik olarak saptanmistir. Olgularin %72’sinde hipotoni, %68,5’inde konstipasyon, %64,6’sinda kretinoid yüz görünümü dikkati çekmistir. Sikâyetler yaslara göre dagilim yapildiginda; 0-3 ay arasinda konstipasyon (%24), sarilik (4) ve büyük dil (%16), 4-6 ay arasinda büyük dil (4), büyüme geriligi (1) ve konstipasyon (6), 6 ay üzerinde büyüme geriligi (4), konusmada gerilik (1) ve yürümede gerilik (9) olarak saptanmistir (19). Unachak ve arkadaslari ilk üç ayda en sik bulunan bulgunun uzamis sarilik oldugunu rapor etmislerdir (21). Kurtoglu ve arkadaslarinin yaptigi bir çalismada ise tarama programi öncesi olgularin en sik bulgu ve belirtileri 0-1 ay arasi bebeklerde uzamis sarilik ve hipoaktivite, 1-3 ay arasi bebeklerde uzamis sarilik, 3-6 ay arasi bebeklerde hipoaktivite, hipotonisite, kabizlik ve büyüme geriligi, 6-9 ay arasi bebeklerde büyüme geriligi, 9-12 ay arasi bebeklerde büyüme geriligi ve kabizlik, 1 yas üstü çocuklarda büyüme geriligi, kabizlik, uzamis sarilik olarak belirlenmistir (20). Çalismamizda en sik basvuru nedenleri tarama programi öncesi konstipasyon (2), sarilik (2) iken tarama programi sonrasi TSH yüksekligi nedeniyle sevk (%77) olarak bulundu. Bir yas altinda daha çok konstipasyon ve sarilik görülürken, bir yas sonrasinda nörolojik etkilenme dikkat çekiyordu. Tarama öncesi tani alan hastalarda boy SDS -1,24 iken sonrasinda -0,40 olmasi hipotiroidinin büyüme üzerine ne kadar etkili oldugunu göstermektedir. Bu veriler tarama sonrasi semptomatik tani alan olgu sayisinda belirgin azalma oldugunu göstermektedir. KH bulgularinin klinige geç yansimasi nedeniyle tani ve tedavi gecikmesi hastalarda agir mental retardasyona yol açmaktaydi. Ancak son yillarda KH taramalarinin tüm dünyada yayginlasmasiyla olgularin çogunun hayatin ilk 1-2 haftasinda tedavi edilmeleri sonucu artik agir mental retardasyon sik görülmemekle birlikte etkilenen çocuklarda hafif entelektüel bozulma, nörokognitif ve davranis bozukluklari ortaya çikarabilmektedir (23-25). Fetal ve neonatal hipotiroidizmin hayatin ilk iki yilinda beyin gelisimi üzerine olumsuz etkisi oldugu vurgulanmistir (26). Frankenburg ve Dodds tarafindan 1967 yilinda gelistirilen “Denver Gelisimsel Tarama” testi 0-6 yas arasindaki çocuklarin gelisimindeki sapmalari saptamak amaciyla kullanilmaktadir. Özellikle agir hipotiroidili çocuklarda motor ve mental gelisim tedavinin baslama zamanina ve yeterliligine baglidir (23). KH olgularinda kontrol gruplarina göre zekâ düzeyleri daha düsük bulunmus, bunun erken teshis edilememelerinden ve erken tedavi baslanmamasindan kaynaklandigi 1990 yilinda yapilan genis kapsamli bir çalismayla gösterilmistir (27). Derksen-Lubsen ve arkadaslari 7 çalismayi içeren bir meta analizde KH’li 670 çocuk ile 570 kontrol grubunu karsilastirmislar ve agir KH’li çocuklarda kontrol grubuna göre ortalama 6,3 IQ puan düsüklügü saptamislardir (28). Ilk 2 hafta içinde tedaviye baslanan çocuklarda IQ düzeylerinde belirgin iyilesme oldugunun saptanmasi, KH’nin santral sinir sitemine verdigi hasarin tedaviye erken baslanmasi ile önlenebildigini göstermektedir (5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30). Erken ve yüksek doz tedavi ile KH’li çocuklarda motor-mental gelisim geriligi riski ortadan kalkmaktadir (31). Kurtoglu ve arkadaslarinin yaptigi bir çalismada tarama programi öncesinde olgularin 62’sine Denver testi yapilmis ve hastalarin Denver testi sonucuna göre %45,3’ü anormal, %46,7’si normal, %8’i süpheli bulunmustur (20). Literatürdeki birçok çalismada ilk iki hafta içinde tedaviye baslanan çocuklarda IQ düzeylerinde belirgin iyilesme oldugunun saptanmasi, KH’nin ciddiyetinin tedaviye erken baslanmasi ile kompanse edilebildigini göstermektedir (5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30). Çalismamizin en etkileyici sonucu tarama programi öncesi hastalarin %32,4’ünün mental retarde olmasidir. Tarama sonrasinda sadece bir hastada mental retardasyon saptanmistir. Yine mental retardasyon olan grubun boy ve kilolarinin olmayan gruba göre belirgin geri oldugu dikkati çekmektedir. Konjenital hipotiroidinin erken taninmasi, degerlendirmelerinin çok hizli yapilarak yüksek doz levotiroksin tedavisine baslanmasi, yakin ve uygun izlemlerin yapilmasi fiziksel ve mental gelisim için çok önemlidir. KH tarama programindan sonra taninin daha erken konmasi ve mental retardasyonlu olgularin azalmasi bu programin önemini bir kez daha göstermektedir.