Kronik B hepatiti enfeksiyonu, tüm dünyada önemli bir toplum sagligi sorunudur. Yeryüzünde yaklasik 400 milyon kiside kronik HBV enfeksiyonu vardir ve kronik viral enfeksiyonlar bakimindan bakildiginda en sik görülen enfeksiyondur. HBVye bagli kronik karaciger hastaligi gelisen kisilerin %25-40i, ilerleyen yillarda siroz, karaciger yetmezligi ve karaciger kanseri ile yasamlarini kaybederler. HBV enfeksiyonu tüm dünyada yaygin olarak görülmekle birlikte HBs ag ve Anti HBs(+)liginin toplumdaki sikligina göre ülke ve bölgeler yüksek, orta ve düsük derecede endemik bölgeler olarak ayrilmaktadir. Güney-dogu Asya, Afrika ve Çin yüksek derecede endemik bölgelerdir (HBs ag (+) ligi > %10, Anti HBs (+) ligi %70-90). Türkiyede HBs (+)ligi sikliginin %5 civarinda oldugu bilinmektedir; en sik Güney-dogu Anadolu ve Dogu Anadolu bölgesinde görülmektedir.

Bulas Yollari

HBV, parenteral (kan ve kan ürünleri aktarimi ve damardan uyusturucu kullanimi sirasinda), cinsal temas, perinatal yada vertikal (anneden bebege dogum sirasinda ya da dogumdan hemen sonra) ve horizontal (uzun süreli yakin temas) yolla bulasir. Kronik HBV tasiyicilari, akut ve kronik hepatitli olgular, enfeksiyonun kaynagini olustururlar; bulas ve yayilmadan sorumludurlar. Yüksek derecede endemik bölgelerde esas bulas yolu perinatal iken, düsük derecede endemik bölgelerde parenteral ve cinsel temas yoluyla bulas ön plandadir. Ülkemizin de içinde bulundugu orta derecede endemik bölgelerde ise esas olarak horizontal bulas ve perinatal bulas hastaligin yayilmasindan sorumludur. Horizontal bulasin tam olarak nasil gerçeklestigi bilinmemekle birlikte, çok yakin aile için temasin bunda rolü oldugu, enfekte tükrük gibi vücut salgilariyla ve çok az miktardaki enfekte kan ile bulasin gerçeklestigi ileri sürülmektedir.Bulas yolu ve virusun alindigi yas ile hastaligin kroniklesmesi arasinda çok güçlü bir iliski vardir. Perinatal yolla anneden bebege geçen HBV, %90-100 oraninda kroniklesirken, çocukluk-ergenlik döneminde karsilasilmasiyla bu oran %20-30, eriskin dönemde karsilasilmasiyla ise %1-5 dolaylarina kadar azalmaktadir.

Dogal Gidis

HBV enfeksiyonu, hizla çogalan virus, konakçinin karaciger hücresi ve bagisiklik sistemi arasinda geçen devingen bir süreçtir. Kronik HBV enfeksiyonu, düzelme ve alevlenme ataklari ile sürer. Kronik HBV enfeksiyonunun birinci evresi \immün tolerans\ evresidir; HBVnin alinmasindan sonraki 10-30 yili kapsar; özellikle erken bebeklik döneminde alinan enfeksiyon sonrasi gelisen evredir. Bu evrede hiç bir yakinma ya da klinik bulgu yoktur. Bu nedenle tani tamamiyla rastlantisaldir. Konakçinin bagisiklik sistemi viruse karsi bir yanit gelistiremediginden karaciger histopatolojik olarak çok fazla hasarlanmamistir; karaciger enzimleri normal ya da hafif derecede yüksektir. Ancak virus hizla çogaldigindan HBV DNA çok yüksektir. Çocukluk çagi HBV enfeksiyonunun büyük bir bölümü bu evrededir. Hastaligin 10-30.yilinda \immün temizlenme\ evresi baslar. Kisinin bagisiklik sistemi ile virus arasindaki etkilesim sonucu enfekte karaciger hücrelerinde hasarlanma baslar. Karaciger enzimleri yükselir, bagisiklik sistemi yeterince yanit olusturabilirse HBV DNA düzeyi düser ya da negatiflesir, anti HBe serokonversiyonu gelisir; karaciger enzimleri normal ya da normale yakin düzeylere iner. Hastalik \inaktif tasiyicilik\ evresine girer. Ancak bu olgularda da karaciger kanser gelisim riski sürdügünden belli araliklarla alfa fetoprotein düzeyi ve karaciger ultrasonogrofisi ile yakindan izlenmelidir. Ayrica bu olgularin delta virus süperenfeksiyonuna açik olduklari unutulmamalidir. Bazi hastalarda immun temizlenme evresinde serokonversiyonu gerçeklesmez. Uzun süren ve tekrarlayan hepatit alevlenmeleri sonucunda karaciger hücrelerinde nekroz gelisir; karaciger enzimleri yükselir. Bu olgular yilda %2 oraninda siroza, %2-5 oraninda karaciger kanserine ilerler. Bazi hastalarda, HBV baskilandiktan bir süre sonra yeniden çogalmaya baslar, buna \reaktivasyon evresi\ denir. ALT ve HBV DNA düzeyleri yükselir. HBe ag halen negatiftir, bu nedenle bu evre \HBe ag negatif kronik B hepatiti\ olarak nitelendirilmektedir. Bu dönemde hastaligin kendiliginden düzelmesi söz konusu degildir. Bu evre genellikle eriskinlerde görülen evredir. Bu dogal süreç erkeklerde, alkol kullananlarda, HCV, HDV gibi diger viruslerle de enfekte olanlarda ve baska nedenlerle bagisiklik sistemi baskilanmis kisilerde daha kötü ve hizli ilerler.

Tedavi

Herhangi bir kesitsel zamaninda HBs ag (+) saptanan bir olgu 6 ay süreyle izlenir, HBs ve HBe ag (+) ligi sürüyorsa kronik B hepatiti tanisi koyulur. Uygun olan hastalar histopatolojik olarak degerlendirildikten sonra tedaviye alinir. Tedavide amaç belirgin olarak geriye dönüsümsüz karaciger hastaligi gelismeden HBVnin çogalmasinin baskilanmasidir. Böylece karaciger hastaliginda düzelme baslatilir, virusun tamamen temizlenmesi, hastaligin siroz ve karaciger kanserine ilerlemesinin önlenmesi ve sagkalimin uzatilmasi hedeflenir. Etkin tedavi ile kalici HBe ag ve HBV DNA kaybi saglanir. HBe antikor serokonversiyonu gelisir; ALT normal düzeylere iner, karaciger dokusunda nekroinflamasyonda azalma saglanir. Kronik HBV enfeksiyonunda tedavi seçenekleri günümüzde esas olarak interferon alfa (IFN) ve lamivudindir (LAM). IFN gerek eriskinlerde, gerekse çocuklarda kronik HBV enfeksiyonu tedavisinde en fazla ve en uzun deneyime sahip oldugumuz ajandir. IFN, antiviral, immünmodulator ve antiproliferatif etkiye sahiptir. Antiviral etkisini, virusun hücre içine girisini ve viral RNA ile protein sentezini baskilayarak gösterir. Hücresel bagisiklik sistemini ve antikor yapimini düzenleme, antijenlerin taninmasini artirma, dogal öldürücü hücre islevlerini artirma gibi immunmodulator etkilerinin yanisira onkojen viruslerin transforme edici etkisini de baskilayabilme özelligine sahiptir. 1997 yilinda Avrupa Pediatrik Gastroenteroloji ve Beslenme Dernegi çatisi altinda bir toplanti gerçeklestirilmis ve IFN tedavisinin kullanimi konusunda olusturulan uzlasi raporu 1999 yilinda yayinlanmistir. Bu uzlasi raporuna göre 2 yas üstünde, en az 6 aydir HBs ag ve HBe ag (+) çocuklar tedavi adayidirlar. ALT düzeyi en az normalin 2 kati yüksek olan, HBVDNA (+) olan hastalarin tedaviye alinmasi gerektigi önerilmektedir. Karaciger biopsisi hastaligin ciddiyeti ve derecesinin belirlenmesi için önemli bir araçtir, yapilmalidir. Genel kabul gören interferon dozu ise 5-6 MU/m2, haftada 3 gün 6 ay süreyle uygulanmasi seklinde belirlenmistir. Interferon alfa tedavisi ile ALTnin normale gelmesi, HBV DNA kaybi ve Anti HBe serokonversiyonu seklindeki yanit orani %30-35 civarindadir; HBs ag kaybi ise %1 gibi düsük düzeydedir. IFN alfa çocuklarda genellikle iyi tolere edilir. En sik görülen yan etkisi tedavinin baslangicinda, genellikle birkaç hafta süresince görülen ve klinik olarak çok önemli olmayan grip benzeri sendromdur. Geç yan etkileri arasinda en önemlisi otoimmunitenin tetiklenebilmesi, tiroid bezi islev bozukluguna yol açabilmesidir. Hastalar bu açidan yakindan dikkatle izlenmelidir. Kronik B hepatiti tedavisinde kullanimi onaylanmis olan ikinci ajan, bir nukleozid analogu olan Lamivudindir (LAM). LAM, sitozin ile yarisa girerek HBV DNA yapimini sonlandirir, bu sekilde virusun çogalmasini engeller. Öncelikle eriskinlerde kullanilmis, tek basina etkisinin IFN etkisine göre daha düsük oldugu görülmüstür. LAM çocuk hastalarda da kullanilmis, güvenli ve etkili oldugu gösterilmistir. Tek basina lamivudine kullanimi ile elde edilen HBe Ag serokonversiyon orani %22 olarak bildirilmistir.Lamivudinin IFN ile birlikte kullanimi ilk önce eriskinlerde denenmis, daha iyi sonuçlar elde edilmistir (kalici yanit %35 civarinda). Çocuklarda da son bir kaç yildir LAM, birlikte kullanilmaya baslanmistir; bu konuda deneyimler henüz kisitlidir. IFN ile lamivudienin birlikte kullanildigi çalismalarda tek basina IFN kullanimina göre bir üstünlük saglamadigi görülmüstür. Lamivudine tedavisinin süresi konusu açiklik kazanmamistir, genel kabul edilen görüsAntiHBe serokonversiyonu gerçeklestikten sonra 6 ay daha LAM tedavisinin devam edilmesinin uygun olacagi yönündedir.Cevap vermeyen hastalarda tedavinin sonlandirilmasiyla HBV DNA yeniden yükselir. Lamivudinin bir diger sakincasi da kullanim süresiyle artan ilaca dirençli mutasyonlarin ortaya çikabilmesidir. Gerek interferon, gerek lamivudine tedavisi ile ve gerekse iki ilacin birlikte kullanimi ile istenen ölçüde tedavi basarisinin saglanamamasi, olgularin yaklasik 2/3ünün yanitsiz kalmasi, ayrica söz konusu ilaçlarin yan etkileri, ilaç direnci gibi olumsuzluklar, kronik B hepatiti tedavisinde yeni arayislari gündemde tutmaktadir. Özellikle yeni nukleozid analoglari (Famsiklovir, Adefovir dipivoxil, Entecavir...) üzerinde çalismalar sürmektedir. Timozin, HBV asilari, Interlökinler, koloni stimule edici faktörler gibi immun modulatör ajanlarin etkinligi de arastirilmaktadir. DNA asilari, ribozimler, antisense oligonukleotidler gibi moleküler biyolojik yöntemler ise henüz sadece deneysel düzeyde olan uygulamalardir.