Giris

Leprechaunism (Donohue Sendromu) insülin reseptör genindeki mutasyonun sebep oldugu otozomal resesif geçisli konjenital bir hastaliktir. Intrauterin ve postnatal büyüme geriligi, lipoatrofi, dismorfik yüz görünümü, akantozis nigrikans, anormal glukoz hemostazisi ve siddetli insülin rezistansi ile karakterizedir (1). Insülin rezistansina bagli hiperinsülinemi vardir. Preprandiyal hipoglisemi, postprandiyal hiperglisemi seklinde glukoz regülasyonunda bozulma gözlenir (2,3). Fizik incelemelerdeki bulgular, laboratuvar çalismalari ve postmortem incelemelerde gözlenen anormal glukoz hemostazisi, gonadlardaki kistik degisiklikler, pankreas adaciklarinda hiperplazi ile endokrin bir bozukluk oldugu düsünülmektedir. Insidansinin dört milyon canli dogumda birden az oldugu tahmin edilmektedir (4). Bu yazida hiperglisemi ile basvuran hastada insülin pompasi ve insülin glarjin tedavisine basarili yanit veren hasta sunulmaktadir.

Olgu Sunumu

Leprechaunism tanisiyla takipli yetmisbes günlük kiz hasta nefes darligi ve beslenememe nedeniyle basvurdu. Hikayesinden; otuzyedi yasindaki annenin üçüncü gebeliginden otuzyedi haftalik sezeryan ile 1700 gram dogdugu, oniki günlükken karin sisligi ve kusma nedeniyle basvurdugu saglik merkezinde hiperglisemisi ve dismorfik görüntüsü ile leprechaunism tanisi alan hastaya insülin pompasi uygulanarak taburcu edildigi ögrenildi. Hastanemize basvuru sirasinda yetmisbes günlük olan hastanin vücut agirligi 3000 gr (<3p), boy 45 cm (<3p), bas çevresi 36 cm (<3p) idi. Solunum sayisi 46/dakika idi. Fizik muayenesinde saçlari sik, kalin ve parlakti. Düsük ve büyük kulaklari, egzoftalmusu, antevert burun delikleri, kalin dudaklari, diseti hipertrofisi, belirgin meme baslari ve hirsutismusu ile dismorfik görünümde olan hastada yaygin akantoz dikkati çekmekte idi (Resim 1a). Agiz içinde monilial plaklar mevcuttu. Hasta ileri derecede batin distansiyonu nedeni ile solunum güçlügü çekmekte idi. Kardiyovasküler ve nörolojik muayeneleri normal olarak degerlendirildi. Olgunun laboratuvar bulgularinda; hemoglobin 7,6 gr/dl, akut faz reaktanlari ve tiroid fonksiyon testleri normal degerlerdeydi. Açlik ve tokluk kan glukozu yüksek olarak seyretmekte idi (ortalama 346 mg/dl). Nefes darligi batin distansiyonuna baglanan hastanin batin ultrasonunda uterus boyutlari yasa göre artmis olup, endometrium hiperplazik görünümde idi. Her iki adneksiyal alanda böbrek alt polüne kadar uzanan sagda 54x30 mm, solda 66x32 mm boyutlarinda, içerisinde multipl septalar bulunan, kistik görünüm izlendi ve bu görünüm hiperstimüle overler olarak degerlendirildi. Pelvik tomografide uterus boyutlarinin yasa göre artmis oldugu dogrulandi ve pelviste her iki tarafta genis boyutlu hipodens yapilar izlendi (dev over kistleri) (Resim 2). Fizik muayenesinde moniliazisi olan hastaya triflucan tedavisi baslandi ve on güne tamamlanip kesildi. Eritrosit transfüzyonu yapildi. Anne sütü ve mamayla beslenen hastanin kan sekeri takibinde preprandiyal hipoglisemileri olmasi ve postprandiyal kan sekeri yüksek gelmesi üzerine insülin pompasi çikarilip regüler insülin dozu günde dört kez 65 Ü’ye kadar artirildi (toplam günlük doz 260 Ü; 80 Ü/kg/gün). Yatisinin üçüncü günü 50 mg/kg’dan üç dozda metformin baslandi. Yatisinin 13. gününde; yüksek doz regüler insülin ve metformine ragmen hiperglisemileri devam eden hastaya günde iki kez 10 Ü (7 Ü/kg/gün) subkutan insülin glarjin baslandi. Ayrica gastrointestinal yan etkileri nedeni ile metformin tedavisi kesildi. Takibinde kan sekeri normoglisemik seyreden hasta insülin glarjin ile taburcu edildi. Düzenli kontrole gelen hastanin takiplerinde over kaynakli kistik yapilarin geriledigi izlendi. Hastanin iki aylik kan sekeri takibi grafikteki gibidir (Sekil 1). Hastada 7 ay boyunca kan sekeri düzensizligi gözlenmedi. Ancak over kistlerinin gerilemesine ragmen hastada batin distansiyonu devam etti. Batin distansiyonu sonrasi gelisen rektal prolapsus nedeniyle ameliyat edilmesine karar verildi (Resim 1b).

Tartisma

Birçok çalismada rapor edildigi gibi ‘noninsülin-dependent’ diabetes mellitus, polikistik over sendromu ve santral obezite, hipertansiyon, glukoz intoleransi, hiperlipidemiden olusan metabolik sendrom gibi çesitli fizyolojik ve patofizyolojik durumlarda insülin direnci gelismektedir (1,2,3,4,5). Son yirmi yilda insülin reseptör mutasyonuna bagli olarak agir insülin direnci ile karakterize nadir sendromlar tanimlanmistir (6,7). Bu sendromlar klinik öneminin yanisira insülin direnci ve buna bagli olarak gelisen bulgulari anlamamiza katkida bulunmustur. Leprechaunism; insülin reseptör gen mutasyonu sonucu insülin reseptör fonksiyonunda tam veya tama yakin fonksiyon kaybi ile insülin direncinin en uç noktasidir. Leprechaunismli hastalarda prenatal baslayan büyüme geriligi, cilt alti yag dokusu ve kas dokusundaki azalma insülinin intrauterin dönemde büyüme için gerekliliginin göstergesidir. Hastalarin tipik yüz görünümü ‘elfin facies’ olarak adlandirilir. Belirgin canli bakan gözler, hipertelorizm, genis ve antevert burun delikleri, kalin dudaklar, büyük ve düsük yerlesimli kulaklar, mikrognati, alinda kaslara kadar uzanan killanma tipik yüz görünümünün özellikleridir (2,3,4,5,6,7,8). Saçlar kuru ve kaba, vücutta belirgin killanma, akantozis nigrikans, hiperkeratozis, hiperpigmentasyon, gingival hipertrofi görülebilir (9). Motor ve mental retardasyon, dogustan kalp hastaligi, kizlarda kliteromegali, meme hiperplazisi, miyokardiyal hipertrofi diger klinik bulgular arasindadir (3,4,5,6,7,8,9,10). Hayashi ve arkadaslari postmortem çalismalarinda megalensefali ve hidrosefali gibi beyin malformasyonlari da tanimlamislardir (11). Hastamizin dismorfik görünümü, agir akantozu olmasi ve kan glukozu ile insülin seviyesinin yüksek seyretmesinden dolayi leprechaunism tanisi almistir. Hastalar subkutan yag dokusunda ve kas kitlesinde azalma, hücresel insülinin etkisinde yetersizlik sonucu kan glukoz regülasyonunda bozukluk gelismesi üzerine açlik hipoglisemisi ve tokluk hiperglisemisi ile basvurmaktadirlar. Siddetli insülin rezistansina sahip hastalarda insülin reseptörlerinin in-vitro çalismalarinda yetersizlik sonucu genotip ve fenotip arasinda kesin bir iliski gösterilememistir. Siddetli insülin rezistansli hastalarin hücrelerine insülin baglanma bozuklugunun derecesi ile hastanin klinik derecesi degismektedir (12). Birçok hasta yüksek kan sekerine bagli diyabetik ketoasidoz ile bir yasina gelmeden önce kaybedilmektedir. Daha önceki yazimizda sundugumuz leprechaunismli hastamiz agir diyabetik ketoasidoz nedeni ile 4 aylik iken kaybedilmisti (13). Bu yazida sunulan hastamiz ise insülin pompasina ragmen kan sekeri regülasyonunun düzensiz olmasi nedeni ile insülin pompasi çikarilmis ve günde 20 ünite insülin glarjin ile basarili bir sekilde tedavisi saglanmistir. Literatüre göre leprechaunismli hastalara insülin glarjin tedavisi ikinci kez uygulanmis olup kan sekeri regülasyonuna etki mekanizmasi insülin glarjinin IGF-1 reseptörüne yüksek derecede affinite göstermesine baglanmaktadir. Uzun etkili insülin glarjin; pik seviyesi olmaksizin hiperglisemiyi azaltmakta, kan glukoz kontrolünü saglamakta ve yüksek konsantrasyonlarda ise IGF-I reseptörünü aktive etmektedir. Günlük 260 Ü (80 Ü/kg/gün) regüler insülin ile glisemik kontrol saglanamayan hastamiza insülin glarjin 7 Ü/kg/gün ikiye bölünmüs dozda kullanildi ve takip edilen 8 ay süresince hipoglisemik ve hiperglisemik atak gözlenmedi. Siddetli insülin rezistans sendromlu hastalara uygulanan ilaç tedavisi yüz güldürücü degildir. Insülin oldukça yüksek dozlarda verilmekte fakat uygun glisemik kontrolü saglamada yetersiz kalmaktadir. Benzer sekilde siddetli insülin rezistansina sahip hastalarin sulfonilürelerle tedavisi de belirgin fayda gösterememistir (14). Tüm dünyada agir insülin direnci sendromlarinda (Tip-A insülin rezistansi, konjenital jeneralize lipodistrofi, leprechaunism ve Rabson-Mendenhall sendromu) rhIGF-I tedavisi uygulanmakta ve etkisinin degisken oldugu rapor edilmektedir. Birçok arastirmaci ise rhIGF-I tedavisini, yan etkileri nedeni ile uygulanmasini önermemektedir. Siddetli insülin direnci olan hastalarda yüksek doz rhIGF-I tedavi ile postnatal büyüme geriligi önlenmekte ve glukoz metabolizmasi düzeni saglanmaktadir; ancak bu tedavinin sonucunda proliferatif retinopati ve renal hipertrofi gelismektedir. Hastamizda rhIGF-I tedavisi yerine IGF-I reseptörüne yüksek affinite gösteren insülin glarjin uygulanmasi ile takip ettigimiz 6 ay süresince düzenli kan glukoz regülasyonu saglanmistir. Insülin pompasi ve metformin tedavisi hastamizda hizla gelisen yan etkileri nedeni ile tedaviden çikarilmistir. Hastamizda insülin direncine ikincil olarak gelisen dev over kistleri, insülin glarjin tedavisinin kan sekeri regülasyonunu saglamasi ile kendiliginden gerilemistir. Ancak zaman zaman gelisen batin distansiyonuna yönelik yapilan medikal girisimlerden sonuç alinamamis ve cerrahi tedaviye karar verilmisti. Sonuç olarak, bu yazimizda; leprechaunismli bir infantta gelisen dev over kistlerinin insülin glarjinin yüksek dozda kullanimi ile düzeldigi ve kan sekeri regülasyonunun uzun süreli saglandigi vurgulanmistir.