Neonatal Kolestaz Tanimi Ve Etyopatogenezi

Kolestaz herhangi bir nedenle ortaya çikan safra akimindaki azalma sonrasinda histopatolojik olarak karacigerde hepatosit ve safra kanallarinda safra pigmentinin artisi, klinik olarak ise kan ve degisik dokularda, normalde safra ile atilmasi gereken bilirübin, safra asitleri ve kolesterol gibi maddelerin birikmesi ile seyreden bir tablodur. Bu durum hepatositler tarafindan yetersiz safra olusturulmasi veya intrahepatik veya ekstrahepatik safra yollarindaki herhangi bir tikaniklik sonrasinda gelisebilir. Yenidogan bebeklerde karacigerin ekskretuar kapasitesi henüz tam olarak gelismemis oldugundan karacigeri etkileyen neredeyse tüm hastaliklarin ortak bulgusu kolestazdir. Yenidoganda görülen karaciger hastaliklarinin sikligi yaklasik 1/2500 canli dogum olarak tahmin edilmektedir. Ingilterede Kings College Hastahanesine 20 yil boyunca konjuge hiperbilirübinemi nedeniyle basvuran 1086 bebegin % 34.7sine safra yollari atrezisi, % 30.5ine idyopatik neonatal hepatit, % 17.4üne alfa-1-antitripsin eksikligi, % 5.6sina Alagille sendromu, % 3.1ine koledok kisti ve % 8.7sine diger nedenlerden kaynaklanan hepatit tanisi konmustur. Yenidogan bir çocukta kolestazla seyreden çok sayida hastaligin klinik ve laboratuar bulgulari birbirine benzer. Nedeni ne olursa olsun yenidoganda görülen karaciger hastaliklari çogunlukla safra atiliminda bozukluk ve konjuge hiperbilirübinemi ile seyreder. Bu nedenle yenidoganin karacigerini tutan hastaliklarinin en erken ve en sik belirtisi sariliktir. Bu durumda ilk yapilmasi gereken ivedilikle intrahepatik ve ekstrahepatik nedenlerin ayirt edilmesi veya baska bir deyimle cerrahi veya tibbi olarak tedavi olabilecek hastaliklarin seçilebilmesidir. Bu sayede kalici bazi hasarlarin olusmasi engellenebilir veya en aza indirilebilir.Yenidoganda kolestazla gidebilen çok sayida hastalik vardir (Tablo 1). Neonatal hepatit 3 ayin altindaki bebeklerde degisik nedenlerle olusan ancak karacigerde benzer morfolojik degisikliklere yol açan bir grup hastaligi tanimlamak için kullanilan bir deyimdir. Eski serilerde en sik rastlanan tani olan idyopatik neonatal hepatit sikligi 1/4800 ile 1/9000 canli dogum arasinda bildirilmistir. Olgularin önemli bir kisminda etken gösterilemese de spesifik enfeksiyonlar ve metabolik bozukluklarin neonatal hepatit seklinde ortaya çiktigi bilinmektedir. Neonatal kolestaz ile seyreden hastaliklarin yaklasik % 40ini neonatal hepatitler olusturur. Erkeklerde daha siktir. Histolojik olarak lobüler yapi bozulmustur ve hepatositlerin birlesmesi ile çok çekirdekli dev hücreler olusur. Ayrica artmis ekstramedüller hematopoez, degisik düzeyde enflamasyon ve belirgin kolestaz saptanir. Inklüzyon cisimcikleri, steatoz veya karacigerde depolanmis çesitli maddelerin saptanmasi veya pozitif aile hikayesi varligi metabolik, viral ve ailevi neonatal hepatit nedenlerinin ayirici tanisinda yol gösterir. Bakteriyel enfeksiyonlar (en sik Esherchia coli), idrar yolu enfeksiyonu, konjenital sifiliz, tüberküloz, toksoplazmozis, sitomegalovirus, herpes simpleks, rubella, hepatit A, B, C viruslari, parvovirus, reovirus neonatal hepatite yol açan en önemli nedenlerdir. Günümüzde gelismis görüntüleme teknikleri, virolojideki ilerlemeler ve dogumsal metabolik hastaliklari tespit etmek için uygulanan ileri düzeydeki biyokimyasal ve moleküler metodlarin gelistirilmesi sonucunda idyopatik veya kriptojenik neonatal hepatit tanisi konan çocuk sayisi giderek azalmaktadir.Safra yolu atrezisi yenidogan ve çocuklarda görülen en sik kronik kolestaz nedeni olup kolayca son dönem karaciger hastaligina ilerledigi için çocukluk yas grubunda en sik karaciger nakil endikasyonunu olusturur. Dünyanin her bölgesinde görülmekte olup sikliginin 1/8000 ile 1/21000 canli dogum arasinda degistigi tahmin edilmektedir. Eskiden düsünülmekte olan embriyonik safra kanallarinin rekanalizasyon eksikligi teorisi günümüzde terkedilmis olup hastaligin konjenital bir hastalik olmadigi, intrauterin dönemin sonlarinda veya dogumdan sonra gelistigi tahmin edilmektedir.Safra yollari atrezisi, koledok kisti ve “idyopatik” neonatal hepatit gibi neonatal hepatobilyer hastaliklarin tam olarak bilinmeyen bir etkenin (enfeksiyon ?) tetikledigi, karacigerde hepatositlerin birlesmesi sonucunda dev hücre olusumu ve degisik derecede enflamasyonla seyreden olaylar zincirinin degisik halkalarini olusturdugu düsünülmektedir. Enflamasyon sonucunda safra yolu epiteli zarar görebilir ve safra yolu tikanikligi (safra yolu atrezisi) ile sonuçlanabilir veya ana safra kanali zayifligi sonucunda kistik bir dilatasyon (koledok kisti) gelisebilir. Safra yolu atrezisi hastalarin bir kisminda intrauterin dönemde gelisirken neonatal hepatit tanisi ile izlenen ve ilk asamada ekstrahepatik safra kanallarinin açik oldugu gösterilen bazi hastalarin hastaligin seyri esnasinda enflamatuar olayin safra kanalini etkilemesi ile dogum sonrasinda gelisen safra yolu tikanikligi ile hekimin karsisina çikmasi olasiligi da vardir. Ana safra kanali porta hepatisten duodenuma kadar olan herhangi bir mesafede tikanarak cerrahi inceleme sirasinda olgularin çogunda fibrotik bir kalinti seklinde tespit edilebilir. Safra yolu atrezisinde olaya yol açan gerçek neden ve mekanizmalar tam olarak açiklanamamistir. Sonuçta safra yolu atrezisi destrüktif, enflamatuar bir olayin etkisi ile intra ve ekstrahepatik safra yollarinin zarar görmesi sonucunda fibrozis, safra yollarinda daralma ve bilyer sirozla sonlanan bir hastaliktir.Ailevi hepatoselüler kolestaz yapan çok sayida hastalik olup en önemlilerinden biri günümüzde progressif familial intrahepatik kolestaz (PFIC) adini almis olan Byler hastaligidir. Ilk kez Clayton tarafindan bildirilmistir. Hastaligin patogenezinden safra kanalciklari düzeyinde safra asidi transportunun bozuklugu sorumlu tutulmaktadir. Günümüzde spesifik gen defekti tanimlanmis olup birden çok varianti vardir. Bu hastalikta hepatoselüler ve kanaliküler kolestaz yaninda psödoasiner degisim, dev hücreler ve balonlasmis hepatositler, safra yollari azalmasi gibi degisik histopatolojik özellikler saptanabilir. Fibrozis genellikle erkenden baslayabilecegi gibi bazi olgularda daha geç yaslarda da ortaya çikabilir.Intrahepatik safra kanallarinda azalma karacigeri tutan bir grup metabolik, enfeksiyöz ve enflamatuar hastalikta gözlenebilir (Tablo 2). Bu hastaliklarin bir kisminda tesadüfen saptanan bu durum çogunlukla hastaliklarin son asamasinda varilan ortak histolojik bir bulgudur. Kesin nedeni ve mekanizmasi iyi bilinmemektedir.Alagille sendromu (arterihepatik displazi) ilk kez 1969 yilinda Alagille tarafindan intrahepatik safra yollarinda azlik yaninda degisik organlara ait belirtiler de (özel bir yüz görünümü, göz, vertebra, kalp ve böbrek anomalileri) tasiyan bir hasta grubu olarak tanimlanmistir. Sikliginin 1/70000 canli dogum oldugu tahmin edilmektedir. Hastaligin jagged 1 geninde mutasyonu sonucunda gelistigi ve tüm olgularin sadece % 80-85inde safra kanali azligi saptandigi da gösterilmistir.Alfa-1-antitripsin eksikligi yenidogan döneminde kolestazla baslayabilir ve progressif bir karaciger hastaligi seklinde sirozla sonlanabilir. Alfa-1-antitripsin proteolitik enzimlerin, özellikle nötrofil elastazin, serumdaki inhibitörüdür. Homozigot alfa-1-antitripsin eksikligi olup PiZZ fenotipine sahip kisilerin sikligi 1/2000 canli dogum olup bu olgularin % 10-15inde neonatal kolestatik sarilik ortaya çikabilir. Karaciger biyopsisinde dev hücreli hepatit, safra yolu proliferasyonu ve geç dönemde safra yollari azligi saptanabilir. Biyopsilerde PAS pozitif ve diyastaza dirençli inklüzyon cisimcikleri görülmesi tipik bir bulgudur. Biriken materyel karaciger hasarindan sorumludur.Yukarida sayilan sik nedenler haricinde, daha nadir görülse de çok sayida metabolik, endokrinolojik ve depo hastaliginda çesitli mekanizmalarla yenidogan kolestazi gelisebilir. Yenidogan kolestazinda en önemli husus erken dönemde cerrahi veya medikal olarak tedavi edilebilen hastalarin tespit edilmesi ve gelisebilecek son dönem karaciger hastaliginin önlenmesidir.