Nöroblastom; adrenal medulla ve sempatik ganglionlarda görülen ve ilkel nöral krest hücrelerinden orijin alan bir tümördür. Diger tümörlerle karsilastirildiginda; primer tümörün, metastatik hastaligin ve paraneoplastik sendromlarin farkli klinik presentasyonu olabilir. Spontan regresyonlar, benign hastaliga farklilasma, ileri yastaki çocuklarda oldukça malign seyretmesi, nöroblastomun farkli davranislarina örnek olarak verilebilir.
Insidans
En sik görülen ekstrakraniyal solid tümördür. Tüm çocukluk çagi malignitelerinin %8-10 kadarini olusturur. Prevalansi 7000 canli dogumda 1dir. ABDde yilda yaklasik 800 yeni hasta görülmektedir (1,2). 15 yas alti çocuklarda yillik insidansi ortalama milyonda 10dur. Tani; %36 olguda 1 yasin altinda, %75 olguda 4 yasin altinda, %90 olguda 10 yasin altinda konulur. Erkek/kiz orani 1.2dir.
Etyoloji
Tam bilinmemektedir. Çevresel faktörlerin etyolojide major rolü gösterilememistir. Hamilelikte ilaç kullanimi, kimyasallar, virüsler ve radyasyonla güçlü iliskisi yoktur (3,4). Daha çok embriyolojik olarak nöral krest gelisim bozukluguna bagli gelistigi düsünülmektedir.
Nöroblastoma yatkinlikta genetik
Nöroblastomlu hastalarin bir bölümünde bu hastaligin gelisiminde bir yatkinlik oldugu ve bu yatkinlikta kalitimin otozomal dominant bir yolunun bulundugu gösterilmistir. Tüm nöroblastomlu hastalarin %22 kadarinda germinal mutasyon oldugu düsünülmektedir (5). Nöroblastomdaki genetik çalismalarla 16. kromozomun kisa kolunda kalitsal yatkinlik bölgesi tespit edilmistir (6). Ailesel nöroblastomlu hastalarin ortalama tani yasi 9 ay olup diger nöroblastomlu hastalardan daha erkendir. Ailesel nöroblastomlu hastalarin %20sinde bilateral adrenal veya multifokal primer tümör görülmektedir (7). Nöroblastomlu hastalarda Hirschsprung hastaligi ve santral hipoventilasyon sendromu gibi noradrenerjik hücrelerin sistemik hastaliklari birlikte görülmüstür (8). Ek olarak Nörofibromatozis ve ailesel nöroblastom koinsidental olarak bir arada rapor edilmistir (9).
Ikinci kromozomun kisa kolunda (2p) bulunan bir protoonkogen olan MYCN amplifikasyonu ileri evre hastalik ve kötü sonuçlarla iliskilidir. Ayrica hastaligin düsük evresindeki hastalarda ve bebeklerde MYCN amplifikasyonu varsa bu hastalarda tümör hizli progresyon gösterir ve prognoz kötüdür (10). Amerika Birlesik Devletleri (ABD)nde 2877 hastanin alindigi bir çalismada MYCN amplifikasyonu ile ileri evre hastalik ve relaps riski birlikteligi belirgin sekilde gösterilmistir (11) (Tablo 1).Onyedinci kromozomun uzun kolundaki (17q) anomaliler nöroblastomlu hastalarda tespit edilmis diger bir genomik degisikliktir. 17q anomalisi olan hastalarda nöroblastomun oldukça agresif seyrettigi bilinmektedir (12).Birinci kromozomun kisa kolundaki (1p) delesyon; %25-30 hastada saptanabilir (13-15). 1p delesyonu daha çok ileri evre hastalarda ve MYCN amplifikasyonu ile birliktelik gösterir. Kötü prognozla iliskilidir (16,17).Onbirinci kromozomun uzun kolundaki (11q) kayiplar %35-45 hastada görülebilir (18). Ilginç olan bu durumun MYCN ile birlikte görülmemesidir. Fakat ileri evre, ileri yas ve olumsuz patoloji gibi yüksek risk özellikleri ile iliskilidir. Sempatik sinir sistemi hücrelerinin nöroblastom hücrelerine dönüsümü günümüzde çok iyi anlasilamamis, hücrelerin farklilasmasinda muhtemelen nörotrophin reseptör yolunun kullanildigi düsünülmüstür. Bu yolda Tirozin kinaz (Trk) A, B ve C reseptörleri ve bunlara baglanan nerve growth factor (NGF), brain-derived neurotrophic factor (BDNF), neurotrophin-3 (NT-3) gibi faktörler mevcuttur (19,20). TrkAnin aktivasyonu hücrenin yasamini ve farklilasmasini artirmakta, inhibisyonu ise programlanmis hücre ölümüne neden olmaktadir. Böylece NGFnin varligi veya yoklugu TrkA bulunan hücrelerin davranisina etki etmektedir. TrkAnin yüksek seviyeleri erken yas, düsük evre, MYCN amplifikasyonunun olmamasi ve olumlu sonuçlarla iliskilidir (21). TrkB ise agresif tümör davranisi ve MYCN amplifikasyonu ile güçlü iliskilidir (22) (Tablo 2) (23).Patoloji
Küçük-yuvarlak-mavi hücreli tümörler grubundadir. Bu grupta; Nöroblastom, Ewing sarkomu, non-Hodgkin Lenfoma (NHL), periferal primitif nöroektodermal tümör, rabdomyosarkom bulunmaktadir. Nöroblastom sempatoadrenal yolda nöral krest hücrelerinden gelisir. Nöroblastomlarin kaynaklandigi bölgeler spinal sempatik gangliyon ve adrenal kromaffin hücrelerini içeren sempatik sinir sistemidir. Maturasyon ve diferansiyasyona göre 3 klasik histopatolojik örnegi vardir: Nöroblastom, malign; ganglionöroblastom, heterojen; ganglionörom, tam farklilasmis ve benign grupta yer almaktadir.
Klinik özellikler
Nöroblastom sempatik sinir sisteminin bir tümörüdür ve sempatik nöral yol boyunca herhangi bir yerde görülebilir. Çogunlukla primer tümör abdomende görülür (%65) ve en yaygin basvuru semptomu asemptomatik abdominal kitledir. Tümörün adrenal bölgede görülme orani çocuklarda (%40) bebeklere göre (%25) biraz daha yüksektir. Ayrica bebeklerde servikal ve torasik primer tümör daha fazla görülmektedir (Tablo 3). Yaklasik %1 hastada primer tümör saptanamayabilir. Tani aninda olgularin %75 kadarinda metastaz mevcuttur (11). Metastaz, lenfatik ve hematojen yolla olusur. Lokalize tümörlü hastalarin %35inde bölgesel lenf nodu metastazi görülebilir. Diger bölgelere metastaz olmaksizin bu durumun görülmesi iyi prognozdur (24). Hematojen yayilim; siklikla kemik iligi, kemik, karaciger ve deri (subkutan doku), nadiren akciger ve beyin parankimine olur. Akciger ve beyin parankimine metastaz genellikle relaps ve son dönem hastalikta görülür (25).Klinik bulgular tümörün primer anatomik bölgesi veya metastaz yaptigi bölgeye göre degismektedir:Bas-boyun bölgesinde; unilateral palpabl kitle, Horner sendromu (myosis, ptozis, enoftalmi, anhidrosis) bulgulari görülebilir.Orbita ve gözlerde; orbital-periorbital hemoraji (rakun gözü), ekzoftalmus, supraorbital kitle, ekimoz, göz kapaklarinda ödem, ptozis, serebral tutuluma bagli papil ödemi, optik atrofi, strabismus, dis göz kaslarinda paraliziler, servikal sempatik tutuluma bagli olarak iris heterokromisi, anizokori, Horner sendromu, opsomyoklonus görülebilecek bulgulardir.Torasik bölgede; üst torasik tümörlerde dispne, disfaji, akciger enfeksiyonlari, lenfatik kompresyon, superior vena kava sendromu, Horner sendromu görülebilir. Alt torasik tümörlerde genellikle semptom yoktur.Karin bölgesinde; anoreksi, kusma, karin agrisi, karin sisligi ve palpabl kitle, kitlenin venöz ve lenfatik drenaja basisi nedeniyle skrotal ve alt ekstremitede ödem, özellikle yenidoganlarda metastatik hastalikta yaygin karaciger tutulumu bulgulari saptanabilir.Paraspinal bölgede; lokalize bel ve sirt agrisi ve hassasiyet, parapleji, alt ekstremitelerde güçsüzlük, alt ekstremitelerde atrofi, arefleksi veya hiperrefleksi, yürüme sorunlari, skolyoz, mesane ve anal sfinkter disfonksiyonu görülebilir.Pelvik bölgede; konstipasyon, üriner retansiyon,rektal muayenede presakral palpabl kitle saptanabilir.Kemik tutulumunda; agri, aksama, küçük çocuklarda huzursuzluk mevcuttur.Akcigerlerde; akcigerler ve plevra nadiren tutulur (%0.7). Bu nedenle akciger tutulumundan süphelenilen olgularda biyopsi yapilmalidir.Lenf bezi tutulumunda; lenf bezlerinde büyüme saptanabilir.Nöroblastom yenidoganda farkli klinik tablolarla karsimiza çikabilir: Subkutan nodüller, yaygin karaciger metastazi, kemik iligi tutulum bulgulari, tümör içine yaygin kanama, hidrops fetalis ve/veya eritroblastosis fetalis bulgulari ile beraberlik neonatal nöroblastomun klinik bulgularindandir.Ayrica prenatal USG ile de nöroblastom saptanan vakalar vardir (26). Bu hastalarda iyi klinik seyir görülür ve cerrahi rezeksiyon ile tam kür elde edilebilir. Dikkat edilmesi gereken bir nokta; bu hastalarin birçogunda abdominal kitle palpe edilemez ve yalniz %50sinde artmis idrar katekolaminleri vardir.
Ayirici tani
Farkli klinik tablolarla karsimiza çikabilecegi için diger maligniteler ve malign olmayan durumlarla karisabilir. Çogunlukla karisikliga neden olan durum; tümörün %5-10 oraninda katekolamin üretmemesi ve hastalarin %1inde primer tümörün saptanamamasidir. Basvuru semptomlari itibariyle karisabilecegi malign olmayan durumlar: Klinik olarak yaygin kemik hastaligi olanlar, osteomyelit veya romatoid artrit gibi sistemik inflamatuvar hastaliklarla; VIP sendromu, enfeksiyonlarla veya enflamatuvar bagirsak hastaliklari ile; opsoklonus, myoklonus ve ataxi sendromlari, primer nörolojik hastaliklarla karisabilir. Nöroblastom ayrica adrenal kanama sonrasi gelisen adrenal bezdeki kalsifikasyonla; hepatomegali ile gelen hastalarda depo hastaliklari ile karisabilir.Ayirici tanida düsünülmesi gereken malign hastaliklar: Wilms tümörü; En siklikla karisabilecegi durumdur. Çocukluk çaginda en sik görülen böbrek tümörüdür. %85i 1-5 yas arasinda tani almaktadir. Hematüri ve konjenital anomaliler eslik edebilir.Feokromositoma; böbrek üstü bezinin ikinci siklikla görülen tümörüdür. Ancak yas grubu itibariyle daha çok eriskinlerde görülmektedir.Lenfoma, Hepatoblastom da ayirici tanida düsünülmesi gereken diger malign hastaliklardir. Histopatolojik olarak diger küçük yuvarlak mavi hücreli tümörlerle de karisabilir.
Klinik ve laboratuvar degerlendirme
Fizik muayenede; abdominal kitle varligi, lokalizasyonu ve boyutu, hepatomegali, lenf nodu varligi, piroptozis , Horner sendromu, ataksi, opsomyoklonus varligi dikkatli bir sekilde arastirilmalidir.Görüntüleme yöntemleri: Düz radyografi; kalsifiye abdominal kitle veya posterior mediastinel kitle varliginin arastirilmasi amaciyla istenmelidir. Abdominal USG, komputerize tomografi, abdomen, pelvis, posterior mediasten görüntülemesi; magnetic rezonans; paraspinal lezyonlarin degerlendirilmesi açisindan faydalidir. Meta-iyodobenzilguanidin (MIBG) sintigrafisi; evreleme ve tedavi cevabini degerlendirmede kullanilabilcek sintigrafik yöntemdir. Iskelet survey ve kemik sintigrafisi; kemik metastazini degerlendirmede kullanilabilecek görüntüleme yöntemleridir. Kemik iligi aspirasyonu ve biyopsisi; kemik iligi tutulumunu degerlendirme açisindan yapilmalidir. Tam kan sayimi, biyokimyasal tetkikler (Laktik dehidrogenaz, Ferritin, Nöron Spesifik Enolaz ) idrarda katekolamin metabolitlerinin tayini (VMA, HVA) tanida yol gösterici diger önemli laboratuvar yöntemlerdir.
Evreleme (International Neuroblastoma Staging system-INSS)
Evre 1: Makroskobik olarak tam çikarilmis lokalize tümör (mikroskobik rezidü olsun veya olmasin)Evre 2A: Makroskobik olarak tam çikarilamamis lokalize tümör, ayni taraf lenf nodu tutulumu yoktur. Evre 2B: Makroskobik olarak tam veya kismen çikarilmis lokalize tümörle birlikte ayni taraf lenf nodu tutulmustur. Evre 3: Orta hatti geçen ve çikarilamayan tümörEvre 4: Iskelet sistemi, kemik iligi, yumusak doku, uzak lenf bezleri gibi uzak organ ve doku tutulumuEvre 4S: Evre 1 veya 2deki lokal hastalikla beraber baska uzak metastaz olmaksizin deri, karaciger ve/veya kemik iligi tutulumunun olmasidir (kemik metastazi olmaksizin) (32,33)
Prognoz
Bindokuzyüzseksenüç-94 yillari arasinda 0-14 yas arasi 3128 hasta üzerinden yapilan analizde, 5 yillik yasam oranlari; 1983-85 yillari arasi %51.4, 1986-88 yillari arasi %48.1, 1989-91 yillari arasi %53.4, 1992-94 yillari arasi %61.3 olarak saptanmistir (34). Nöroblastomda prognostik faktörler tablo 4de özet olarak verilmistir.
Tedavi
Cerrahi; tani, evreleme ve tümörün çikarilmasi için gereklidir. Kemoterapi ve radyoterapi tani sonrasindaki tedavi seçenekleridir.
Tarama programlari ile erken tani
Nöroblastomda artmis katekolamin ve metabolitlerinin tesbiti ile bebeklerde nöroblastom tarama programlari ilk olarak Japonyada baslamis ve baslangiç sonuçlari umut verici olmustur (35,36). Kuzey Amerika (Küba ve Kanada) ve Avrupa (Fransa ve Almanya)da da benzer sonuçlara ulasilmistir (37,38). Güncel sonuçlar tarama yapilan toplumlarda, yapilmayanlara göre, nöroblastom prevelansinda belirgin artis oldugunu göstermistir. Fakat buna ragmen 1 yasindan büyük çocuklarda prevelansta veya mortalitede düsüs görülmemistir (39-41). Erken bebeklikte klinik bulgu olmadan tarama programlari ile tani konulan nöroblastomun spontan regresyon gösterdigi bu sayede anlasilmistir. Üriner katekolaminler kullanilarak yapilan kitle tarama programlarinda tesbit edilen bebeklerin çogunlugu düsük risk nöroblastom evresine sahiptir (%70-90 olguda evre I, II, IVs). 6. ayda taramasi yanlis negatif sonuçlanan hastalarda 1 yasindan sonra agresif nöroblastom gelisebilecegi görülmüstür. Yanlis negatif sonuçlar ve tarama zamaninin uygunlugunun net olmamasi ve diger nedenlerle tarama programlari günümüzde yaygin olarak kullanilmamaktadir.
