Giris
Ates çocukluk çaginin önemli bir bulgusu olup en sik olarak viral üst solunum yolu enfeksiyonlari sirasinda görülebilir (1). Atesin tekrarladigi ve ayirici tanida enfeksiyonlarin dislandigi durumlarda neoplastik ve romatolojik hastaliklar, bagisiklik sistemi yetersizlikleri, çesitli endokrin ya da metabolik bozukluklarin da bu duruma sebep olabilecegi hatirlanmalidir. Atesin belirli zaman araliklariyla tekrarladigi ve sebebinin anlasilamadigi durumlarda ise ‘periyodik ates sendromlari’ düsünülmelidir. Genel olarak periyodik ates sendromlarinda, tekrarlayan atesli dönemler arasinda en az yedi gün bulunmasi ve alti aylik bir zaman dilimi içinde en az üç sefer atesli dönemin görülmesi ortak bulgudur (2). Atessiz ara dönemlerde hasta tamamen asemptomatiktir. Klinik tablo sistemik enflamasyon ataklariyla karakterizedir (1). Periyodik atese neden olan tablolar arasinda PFAPA sendromu, Hiper Ig D sendromu (HIDS), Tümör nekroz faktörü ile iliskili periyodik sendrom (TRAPS), Ailevi Akdeniz Atesi (FMF), Ailesel soguk ürtikeri (FCU) ve Muckle-Wells sendromu (MWS) ile siklik nötropeni sayilabilinir.
PFAPA Sendromu (Marshall Sendromu)
PFAPA sendromu ilk olarak 1989 yilinda Marshall ve arkadaslari tarafindan tanimlanmistir. Üst solunum yolu enfeksiyonu bulgulari çok belirgin olmamakla birlikte aftöz stomatit, farenjit ve servikal lenfadenopati esliginde ortalama 5 gün (3-6 gün) süren ve 3-6 haftada bir tekrarlayan yüksek ates (38-41 ºC) ataklariyla karakterizedir (1,2,2,3). Sendroma adini veren PFAPA Ingilizce’deki ‘Periodic Fever Aphthous Stomatitis Pharyngitis Adenitis’ kelimelerinin bas harflerinden türetilmistir. Diger belirtiler arasinda bas agrisi, karin agrisi, bulanti, kusma, terleme, titreme, kas ve kemik agrilari, kranial nörit ve nadiren artralji görülebilir (1,2,2,3,4). Ates ataklarinin genellikle düzenli ortaya çikmasi nedeniyle, çogu zaman aile bir sonraki atagin ne zaman ortaya çikacagini tahmin edebilir (3). PFAPA sendromu için tani kriterleri Tablo 1’de belirtilmistir (1). PFAPA sendromunun nedeni tam olarak bilinmemektedir. Hastaligin olusum mekanizmasinda sitokin regülasyonundaki fonksiyon bozukluklarindan süphelenilmektedir. Ataklar sirasinda TNF-a, IFN-g ve IL-6 seviyelerinde artis olmasi inflamasyon durumunu yansitmaktadir (1,2,3,4,5). Kendini sinirlayan bir seyrinin olmasi nedeniyle, gerçek bir otozomal ya da resesif genetik geçis olup olmadigi bilinmemektedir (4). Literatürde ates disinda en sik görülen bulgunun servikal lenfadenopati (%88) oldugu, bunu farenjit (%72) ve aftöz stomatitin (%70) izledigi bildirilmistir. Servikal bölge disinda vücudun baska yerlerinde lenfadenopati görülmesi bu sendromun bir özelligi degildir. Aftöz ülser en çok gözden kaçan bulgudur. Minör aft karakterindedir, genellikle hafif agrilidir ve iz birakmadan iyilesir (3). Bu hastalarin laboratuar testlerinde akut faz reaktanlarinin (C-reaktif protein ve eritrosit sedimentasyon hizi) arttigi gözlemlenir. Lökositoz ve periferik yaymada sola kayma görülür. Genellikle hemoglobin düzeyi normaldir. Ataklar arasinda ise lökosit sayilari ve sedimantasyon hizi normal seviyelere iner. PFAPA tanisinin kesinlestirilmesi için benzer bulgu ve belirtilerle ortaya çikan siklik nötropeninin ayirici tanida düsünülmesi gerekir. PFAPA sendromununda aralikli ates aylarca sürebilir. Ancak çocuk büyüdükçe ataklar arasindaki süre giderek uzar. Sendrom bazi çocuklarda kronik olmasina ragmen genellikle 4 ile 8 yil içinde kendiliginden iyilesir (3). Bugüne kadar PFAPA sendromuna bagli uzun dönem sekel bildirilmemistir (3,4). PFAPA sendromlu çocuklar genel olarak antipiretiklere ek olarak çogu zaman antibiyotik tedavisi alip, birçok laboratuvar tetkigi istenilmis olarak karsimiza çikabilirler. Ayirici tanisi yapildiktan sonra bu çocuklara klinik belirtiler ilk ortaya çiktiginda tek doz prednizolon (1-2mg/kg) verildiginde belirtilerin çarpici bir biçimde hemen kayboldugu görülmüstür (1-3). Bu tedavinin ataklar arasindaki süreyi kisaltigi da bildirilmektedir. Bazi merkezlerde ise profilaktik olarak simetidin tedavisiyle orta derecede basari saglanmistir. Immunomodulatör özelligi de bulunan simetidinin supresör T hücrelerini baskilayarak, nötrofil ve eozinofillerin kemotaksisini engelleyerek etki ettigi düsünülmektedir (6). Tonsillektomiyle çocuklarin bazilarinda ataklarin önüne geçilmis, ancak bütün vakalarda basari saglanamamistir (3,4,4,5,6,7).
Hiper IgD Sendromu (HIDS)
Mevalonat kinaz genindeki mutasyonun neden oldugu otozomal resesif geçisli bir hastaliktir. Tekrarlayan ates, karin agrisi, eklem ve cilt tutulumu hastaligin karakteristik özelligidir (8). Hiper IgD sendromlu hastalarin hemen hepsinde ates vardir. Hastalarin %94’ünde lenfadenopati ve %80’inden fazlasinda da ishal görülür. Diger bulgular bas agrisi, karin agrisi, poliartrit, deri döküntüsü ve splenomegalidir. Bu hastalarda deri döküntüsü maküler, makülopapüler, ürtikeryal, nodüler veya nadiren purpurik olabilir (9). Lenfadenopati özellikle servikal yerlesimlidir. Fakat diger bölgelerde de görülebilir (10). Karin agrisina periton tutulumunun bulgulari eslik etmez. Büyük eklemleri tutan artrit, artralji hastalarin %70-80’inde görülür (1,2,2,3,4,5,6,7,8,9,10). Hiper IgD sendromlu hastalarin büyük çogunlugunda ilk atak sütçocuklugu döneminde baslar. Asilamalar (antijen uyarisi sonucunda), travma, fiziksel ve duygusal stres ve enfeksiyonlar ataklari tetikler. Atak sikligi çok degiskendir ve haftada bir ile yilda iki kez arasinda degisir. Ataklar genellikle 3 ile 7 gün sürer. Ates ani baslar ve genellikle 40 °C’nin üstündedir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10). Ataklar sirasinda genellikle eritrosit sedimantasyon hizi yükselir. Lökositoz ve periferik yaymada sola kayma görülür. Hiper IgD sendromlu hastalarda genellikle serum IgD düzeyi 100 mg/dL’nin üzerindedir. Ancak serum IgD düzeyinin üç yasin altindaki bazi çocuklarda normal seviyelerde oldugu bildirilmistir (2). Bu hastalarin yaklasik %80’inde de ayrica serum IgA seviyeleri yüksek olarak tespit edilebilir (10). Kesin tani mevalonat kinaz enzim aktivitesindeki azalmanin gösterilmesi ile konulur. Mevalonat kinazin ürünü olan mevalonik asitin idrarda gösterilmesi de taniya yardimci olabilir. Mevalonik asidüride de idrarda bu üründe artis olmaktadir. Mental retardasyon, gelisme geriligi, serebellar ataksi ve dismorfik yüz görünümünün olmasi ile Hiper IgD sendromundan ayirt edilir (1). Kolsisin, steroid ve nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar (NSAII) bazi vakalarda belirtilerin giderilmesinde etkili olabilmektedir (10). Günümüzde anti TNF-a, anti-IL-6 ve lökotrien reseptör antagonistleri tedavide denenmektedir (2). Hiper IgD sendromunda renal tutulum ve amiloidoz riski düsüktür. Literatürde progresif kresentik glomerülonefrit ve son dönem böbrek yetmezligi olan hiper IgD sendromlu bir hasta da bildirilmistir (11). Ataklar yasla azalma egilimi gösterir. Tedavi verilmese bile bu hastalarda prognoz genellikle iyidir.
Tümör Nekroz Faktörü (TNF) Reseptörüyle Baglantili Periyodik Sendrom (TRAPS)
TNF reseptörlerini kodlayan genlerde mutasyon sonucu TNF’e karsi artmis enflamatuvar cevap mevcuttur. Otozomal dominant geçis gösterir. Bir kas grubunda lokalize agri ve gerginlikle birlikte tekrarlayan ates ve belirtilerin gezici özellikte olmasi ile karakterizedir. Ates ataklari yaklasik 1 hafta sürer. Gezici eritematöz ya da plak tarzi döküntüler görülebilir (1,2). Laboratuvar bulgulari olarak nötrofili ve C-Reaktif protein yüksekligi dikkati çeker. Tani genellikle TNF reseptörü serum düzeyleri ölçülerek ya da tip- 1 TNF reseptörünün ekson 2, 3 ve 4 bölgelerini kapsayan DNA analiziyle mutasyonlar saptanarak konulur (12). TRAPS’ta en ciddi komplikasyon amiloidozdur. Bu komplikasyon orani kolsisin profilaksisinden önce %37 iken, tedavi ile bu oraninin %5’e düstügü bildirilmektedir (1). Kortikosteroid tedavisi baslangiçta etkilidir. Ancak yanitin zamanla azalmasi dozun artirilmasini gerektirir (2). NSAII semptomlari gidermek için verilebilir (1). Anti TNF-a’nin etkili oldugu konusunda ise henüz bir fikir birligine varilamamistir (13,14). Bu hastalarda amiloidoz disinda nefrotik sendrom, renal yetmezlik, kardiyak ve santral sinir sistemi tutulumu da bildirilmistir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15).
Ailevi Akdeniz Atesi (FMF)
FMF tekrarlayan ates epizodlari ve seröz membranlarin inflamasyonu ile karakterize genetik bir hastaliktir. Akdeniz kökenli etnik gruplarda sik görülmektedir (2). Otozomal resesif geçisli bir hastaliktir ve FMF geni (MEFV) 16. kromozomun kisa kolunda lokalize bulunmaktadir. MEFV geninin protein ürünü pyrin/Marenostrin olarak adlandirilmistir. Pirin, özellikle nötrofillerde, inflamasyonu önler. Fakat mutasyona ugramis pirin inflamasyonu önleyemez ve febril serozal ataklar olusur (1). Ataklar %86 vakada 10 yasindan önce baslar (16). Ates genellikle 38°C’nin üzerindedir ve 12-72 saat sürer. Hastalarin ataklar arasinda sikayetleri yoktur. Atese siklikla artrit ve karin agrisi da eslik eder. Karin agrisinin sebebi steril peritonittir ve akut apandisiti düsündürecek kadar siddetlidir. Artrit genelikle monoartrit seklindedir ve alt ekstremitelerdeki büyük eklemleri tutar. Döküntüler erizipel benzeridir ve daha çok alt ekstremitelerin ön yüzünde veya ayaklarin dorsal yüzünde görülür. Bu hastalarda perikardit veya plevra tutulumu nadirdir (1). FMF için tani kriterleri Tablo 2’de özetlenmistir. Bu hastalarda ataklar sirasinda lökosit sayisi, CRP, sedimentasyon, fibrinojen ve serum amiloid A düzeyleri yükselir. Fakat bu bulgular FMF için özgül degildir (1). Günümüzde artik bir çok merkezde mutasyon analizi yapilmaktadir. Amiloidoz, tedavi edilmeyen FMF hastalarinda çok siktir. FMF amiloidozunda klinik persistan agir proteinüri seklindedir ve nefrotik sendroma, sonunda da son dönem böbrek yetmezligine ilerler. Kolsisin tedavisi FMF hastalarinin %95'inde febril serozal ataklarin tam veya kismi olarak engeller. Ayrica nefropatik amiloidoz gelisimini önler (1,2).
Ailesel Soguk Ürtikeri (Familial Cold Urtiaria-FCU) ve Muckle-Wells Sendromu
Ailesel soguk ürtikeri soguga maruz kalmanin ardindan aralikli döküntü, artralji, ates ve konjonktivit ataklariyla karakterizedir. Yagmurlu ve rüzgarli hava da ataklari tetikleyebilir. Genelikle erken bebeklik döneminde bulgular baslar ve ataklar sirasinda döküntü ve eklem agrilari olur. Döküntüler ürtikeri andirir ve kasintilidir. Uzuvlardan baslayip tüm vücuda yayilir. Eklem agrilari elde, dizde, dirsekte, el ve ayak bileginde görülebilir. Miyalji, asiri terleme, bas agrisi, halsizlik de görülebilir (1,2). Muckle-Wells sendromu ürtiker, ilerleyici sagirlik ve amiloidozis üçlüsü ile karakterizedir. Erken çocukluk döneminde, kasinti ile baslar, oral ve genital aft benzeri ülserasyonlar, iktiyozis, periodik karin agrilari, artralji akut febril ataklara eslik edebilir (2). Ataklar soguk ile tetiklenebilir (1). Ataklarin sikligi ayda bir ile haftada birkaç kez arasinda degisir ve 1-3 gün kadar sürer. Eklem tutulumu ailevi soguk ürtikerine göre daha agirdir (1) ve yasamin ileri evrelerinde sensörinöral sagirlik gelisir (2). Her iki hastalikta da otozomal dominant geçis söz konusudur. C1AS1 geninde mutasyon tesbit edilmistir (1,2). Hastaligin ailesel soguk ürtikeri veya Muckle-Wells sendromu biçminde olusumunda dönüstürücü genlerin varliginin belirleyici olabilecegi düsünülmektedir (2). Komplikasyonsuz ailesel soguk ürtikeri veya Muckle-Wells sendromu düsük doz steroid tedavisine yanit verebilir. Ancak amiloidozu olan hastalarda genellikle kolsisin ya da immunsupresif ajanlar tedavide kullanilir (1,2).
Siklik Nötropeni
PFAPA sendromu ile klinik olarak kolayca karisabilir. Ortalama 21 günde bir tekrarlayan ates, farenjit, agizda ülserler, lenfadenopati ve tekrarlayan selülit ile seyreder. Agrili servikal lenfadenopati bulunur. Ülserler genelikle derin yerlesimli ve agrilidir. Bu hastalarda sinüzit, otit, farenjit ve pnömoni de görülebilir. Nötropeni olmadigi dönemlerde hastalar genelikle semptomsuzdur ve muayeneleri normaldir. Otozomal dominant kalitilabilir veya nötrofil elastaz (ELA2) geninde mutasyona bagli sporadik vakalar da bildirilmistir. Kemik iliginin öncü hücrelerinin hizlanmis apopitozisi sonucu olustugu düsünülmektedir (17,18). Hastalarin periferik kan nötrofil sayisinda düzenli dalgalanmalar görülmekte, bu dalgalanma genelde 21 günde bir olmakla birlikte, 14-35 gün arasinda degismektedir. Bu dönemde periferik kan monosit, eozinofil, lenfosit, trombosit ve retikülosit sayilarinda da periyodik dalgalanmalar olusabilmektedir. Dalgalanma döneminde nötrofil sayisi 100-1500/mm3 arasinda seyreder (<500 /mm3). Nötropeni genelikle 3-6 gün devam eder ve bu dönemde enfeksiyonlar görülür. Kemik iliginden nötrofillerin üretiminde periyodik dalgalanma görülmekte olup bu dönemde kemik iliginde postmitotik nötrofiller görülmez sadece erken miyeloid hücrelere rastlanir fakat 3-5 gün içinde tekrar bu hücreler üretilmeye baslanir (18). Hastada siklik nötropeni bulunup bulunmadigini arastirmak için, çocukta en az bir kez febril atak görülen 6 haftalik bir zaman dilimi içinde, haftada 2 ya da 3 kez lökosit sayimi ve formül incelenmelidir. Mutlak nötrofil sayisinin <500/m3 oldugu bulunur ve tibbi herhangi bir girisim olmaksizin nötrofil sayisi normale dönerse, siklik nötropeni düsünülebilir (2). Nötropeni sirasinda alinan kemik iligi örneginde miyeloid seride olgunlasmanin miyelosit evresinde durdugunun saptanmasiyla tani dogrulanir. Siklik nötropenisi olan çocuklarda granülosit koloni sitümüle edici faktör kullanilmasi nötropeninin süresini kisaltmakta ve enfeksiyon riskini belirgin biçimde azaltmaktadir (2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19).
Sonuç
Çocukluk çaginda tekrarlayan ve sebebi açiklanamayan ates hem aileleri hem de hekimleri endiselendirmekte, tani için bir çok ayrintili testin yapilmasina yol açmaktadir. Her ne kadar tekrarlayan ates çocuklarda önemli bazi hastaliklarin baslangiç belirtisi olabilmekle beraber, etyolojinin aydinlatilamadigi durumlarda periyodik ates sendromlari da (Tablo 3) hatirlanmalidir.