Pnömokok Sternberg ve Pasteur tarafindan es zamanli olarak 1880 yilinda in vitro olarak izole edilmis, daha sonra lobar pnömoninin esas nedeni oldugu belirlenmistir. Pnömokoklar tüm yaslarda pnömoni özellikle lober pnömoninin en önemli etkenidir. Doksan civarinda serotipi vardir. Bebeklerin lokalize bulgusu olmayan ates ve bakteremi ve sepsislerinin, H. influenzae tip b ile birlikte menenjitin ayrica bebek ve çocuklarda Akut otitis medya (AOM) ve A. sinusitin en önemli etkenlerindendir. Invaziv pnömokok enfeksiyonu; Streptococcus pneumoniae tarafindan olusturulan ve kan veya diger steril vücut bölgelerinde üremeyle giden ciddi seyirli enfeksiyon olarak bilinir. Invaziv pnömokok enfeksiyonu potansiyel olarak ciddi sonuçlar olusturabilir. Invaziv pnömokok hastalik mortalitesi çocuklarda genel olarak %1.3-6.6 arasinda degisebilir, riskli veya örnegin menenjitli olgularda (gelismekte olan ülkelerde %35 e kadar çikabilir) daha da artabilir. Bakteremik çocuklarda pnömokoklar en önemli etkenlerdendir. Finlandiyada yapilmis bir çalismada tüm kan kültürü pozitif enfeksiyonlarin %15inde pnömokok saptanmistir (2). Degisik çalismalarda 2 ug/ml) ise %0.4-38 arasinda saptanmistir. Türkiyede degisik bölgeleri içeren degisik çalismalarda Türkiyedeki penisilin direnci orta düzeyde direnç %8-40 ve yüksek düzeyde direnç %0-16 arasinda degismektedir. Malatyada yapilmis bir çalismada çocuklarin %19unun nazofarengeal pnömokok tasiyicisi oldugu ve en fazla görülen serogruplarin toplam %76 ile sirasiyla 9, 19, 23, 10, 6 ve 18 oldugu saptanmistir, bunlarin serotip 10 hariç digerleri 7 degerlikli KPA da bulunmaktadir. Pnömokok enfeksiyonlarinin sikligi ve ciddi hastalik tablolarina yol açmasi ve potansiyel direnç durumu asi çalismalarini baslatmistir. 1946 da iki hexavalan (alti degerlikli) pnömokok asisi kullanima sunulmus, ama penisilinin bulunmasiyla birkaç yil içinde piyasadan çekilmistir. 1967 de penisilin dirençli pnömokok bildirilmesi ve yayilmasi üzerine asi çalismalarina tekrar hiz verilmis ve 1977 de 14 degerli, 1983 te 23 degerli polisakkarit pnömokok asilari lisans almistir. Ülkemizde de bulunan 23 degerlikli polisakkakrit asida 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, 33F kapsuler polisakkkarit serotipleri bulunur. Bu asi risk gruplarina önerilen tek doz im veya subkutan olarak uygulanan bir asidir. Tek doz asi sonrasi, özellikle bazi serogruplarda yetersiz veya hiç yanit alinamayabilir. Ikinci bir doz asi uygulamasi genellikle antikor yanitinda anlamli bir artisa yol açmaz, hatta zayif imunojen nitelikli polisakkaritlerin 2. asi sonrasi antikor yaniti daha da az olabilir. Genellikle en immunojenik serotip serotip 3 tür. Diger antijenlerin yaniti <2yasta genellikle çok düsük düzeydedir. Bu asilarla direkt B hücreleri yoluyla antikor olusturulur, T hücre kaynakli immunolojik bellek gelistirilemez bu nedenle antijen ile daha sonraki karsilasmalarda T hücre-bagimli immunolojik bellekte oldugu gibi hizla ve yüksek oranda ve kaliteli antikor gelisimi, dolayisiyla daha etkin bir korunma gözlenemez.Pnömokok polisakkarit asinin AOM daki koruyucu etkisi ile ilgili çesitli çalismalar yapilmistir. Bütün çalismalar birlikte degerlendirildigi takdirde genel yorum olarak, polisakkarit asinin çocuklarda AOMda koruyucu etkisinin kisitli oldugu söylenebilir. Ancak orta agir pnömokokal enfeksiyonlarda ve invaziv pnömokok enfeksiyonlarinda ortalama %50-60 arasinda klinik etkinlik saptanmistir. Yaslilardaki polisakkarit pnömokok asisinin klinik etkinligi degisik çalismalarda %47-81 ortalama 60 civarinda bulunmus olup yaslilarda maliyet etkin bulunmustur. Pnömokok enfeksiyonlarinda penisilin direncinin giderek artmasi, enfeksiyonlarin özellikle iki yas altinda sik görülmesi ve hayati tehdit edebilecek invaziv enfeksiyona yol açabilmeleri, polisakkarit pnömokok asilarinin iki yas altinda etkisiz olusu konjuge pnömokok asilarinin önemini gündeme getirmistir. 1980 li yillarda konjuge pnömokok asi çalismalari baslamis ve Subat 2000 de 7-degerlikli konjuge pnömokok asisi, bebek ve çocuklarda rutin asilamanin bir parçasi olarak ABDde lisans almistir. Söz konusu asi Ekim 2005 tarihinden itibaren ülkemizde de ruhsat alarak kullanima sunulmustur.

Pnömokok Konjuge Asilari

Bu asilarda pnömokok polisakkarit antijeni bir protein molekülüne kovalen baglarla konjuge edilir ve böylece polisakkarit antijenleri konjuge haline gelerek T-hücre bagimli antijen haline gelir. Böyle antijenlerin artmis antikor olusturma kapasitesi, immunolojik bellek olusturmalari, antikor fonksiyonel kalitesinin artmasi (antikorlarin çogu yüksek avidite gösteren IgG tipindedir), ayrica dogum sonrasi ilk aylardan sonra bile gelisebilen antikor olusturma kapasitesi gibi olumlu immunolojik özellikleri vardir. Konjuge pnömokok asilarinda (KPA), her bir polisakkarit veya oligosakkarit seklinde olan antijen optimal oranda olan bir tasiyici proteine degisik kimyasal yöntemlerle baglanir. Bu tasiyici protein, H. influenzae tip b konjuge asilarinda oldugu gibi, tetanoz, difteri toksoid, non-toksik mutant difteri toksini (CRM197 proteini) ve Neisseria meningitidis grup B dis membran proteini gibi degisik proteinler olabilir. Ilk konjuge pnömokok asilari monovalan (tek degerlikli) olarak denenmis, daha sonra çok degerlikli konjuge pnömokok asilari gelistirilmistir. Polisakkarit asilarinda antikor yaniti olmayan veya zayif olan çocuklarda herhangi bir KPA ile yüksek oranda antikor gelisebilir. Pnömokok asilarinda pnömokok tip 6B ve 23 F antikor yanitlari genellikle düsüktür. Ancak 6B pnömokok-T konjuge asisinda yapilan bir çalismada ilk 2 veya 3 dozdan sonra yanitlar düsük olmasina ragmen 18. ayda yapilan tekrar (booster) asisindan sonra %62-79 çocukta yeterli ve tatmin edici antikor yaniti gözlenmistir. Tip 3 ve polisakkarit asisinda yetersiz antikor yaniti veren tip 18C de ilk konjuge asidan sonra bile yeterli antikor aniti gözlenmistir. Bu çalismalarin ortak degerlendirilmesiyle, konjuge asilarda, antikor yanitlari arasindaki farkin konjugasyon proteininden çok pnömokok polisakkarit tipi ile iliskili oldugu düsünülmektedir. Herhangi bir pnömokok tipi için serumda tipe özgü antikor düzey ölçümüyle, koruyucu serum antikor konsantrasyonunun gerçekte ne oldugu henüz kesin olarak bilinmemektedir. Bu durum pnömokok asilarinda koruyuculuk savlarinin, büyük ölçüde klinik etkinlige bagli olarak yapilmasina yol açmaktadir. Mukozal enfeksiyonlardan korunmayi saglayan immun yanitlar invaziv enfeksiyonlardan korunmayi saglayanlardan biraz farklilik gösterebilir. Örnegin AOM özellikle mukozal bölge enfeksiyonudur. Deneysel çalismalarda hayvanlarda KPAnin deneysel pnömokokal AOMda koruyucu oldugu saptanmistir. Diger çalismalarda KPAnin nasofarengeal pnömokok kolonizasyonunu azalttigi gözlenmistir. Ancak bu konuda daha kesin karar verebilmek için genis serilerde ve asinin rutin kullanimindan sonra degerlendirme yapmak daha uygun olacaktir. Bazi çalismalarda KPA uygulanan çocuklarda nazofarenkste asida bulunmayan suslarin yer degistirerek arttigi gözlenmistir, ama bunun klinik önemi tam olarak bilinmemektedir. Günümüze kadarki çalismalarda kullanilan konjuge pnömokok asilari, 11 serotipi ilgilendirmektedir (1,2,3,2,3,4,2,3,4,5,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14). Su an için sadece 7 degerlikli asi lisans almis olmasina ragmen degisik klinik çalismalarda 9 (7 degerlikliye ek olarak serotip 1 ve 5 te dahil) ve 11 degerlikli asilar (9 degerlikliye ek olarak 3 ve 7 dahil) da kullanilmaktadir. Epidemiyolojik çalismalar, çocuklarda; kan, BOS gibi invaziv hastalik ve orta kulak sivisindan izole edilen pnömokok tiplerinin%73-91 inin bu 11 tip tarafindan olusturuldugunu göstermistir. KPA nin nazofarengeal tasiyiciliga etkisini degerlendiren çalismalarda asinin genel ve toplam nazofarengeal pnömokok tasiyiciliginda büyük etkisi olmadigini, ama asi suslarinda azalma, asi disi suslarda artis oldugunu gösterir farklilasma oldugunu gösterir niteliktedir. ABD de Haziran 2004 itibariyla iki yasa kadar olan çocuklarin %67 sinin üç veya daha fazla KPAsi oldugu saptanmistir. Buna bagli olarak epidemiyolojik çalismalarda çocuk ve eriskinlerde pnömokokal hastalik hizinda ortalama %29 azalma, penisilin dirençli pnömokoklarla olusan hastaliklarda ise %35 lik azalma saptanmistir. Bunda asilanan çocuklarda nazofarengeal tasiyiciligin ve bununla iliskili olarak bulastiriciligin azalmasinin etkili oldugu öne sürülebilir. KPAlarinin esas etkinligi pnömokok kaynakli invaziv hastaliklar üzerinedir. Yapilan çalismalarda klinik etkinligin asinin içerdigi suslarda %94 e kadar ulasabildigi gözlenmistir. Bu konuda yapilmis kontrollu çalismalarin bazilarinin özeti tablo 1’de sunulmustur.

7 Degerlikli Konjuge Pnömokok Asilari Uygulamasi

Heptavalan (7 degerlikli) konjuge pnömokok asisi: 7 pnömokok serotipini (4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14) içeren saflastirilmis polisakkarit antijenin (6 B için 4ug, digerleri için 2ug) CRM197 adli difteri proteinine (20ug) konjuge edilerek hazirlanmistir. O.5 ml ve im olarak uygulanir. Bu 7 invaziv sus, ABD deki pnömokokkal bakteremilerin yaklasik %88, menenjitlerin %82 sinin ve pnömokokokkal AOMlarin %70 kadarini kapsar. Asiyla ilgili serotiplerin nazofarengeal tasiyicilik oranini genellikle >%50 azaltir. Saglikli bebekler için rutin önerilen uygulama semasi; 2, 4, 6. aylarda 3 asi, ve 12-15 aylar arasinda tekrar olmak üzere toplam 4 defadir. 7. aya kadar hiç yapilmamissa doz semasi degisir (Tablo 2). En sik (> %10 oraninda) görülen yan etkileri; uygulama yerinde sislik, kizariklik, agri endürasyon, ates, ishal kusma, huzursuzluk seklindedir. Dogumdan sonra 6. haftadan sonra asilama baslayabilir, asi aralari da ilk 3 asi için 6 haftaya kadar çekilebilir. Premature ve düsük dogum agirlikli bebekler de ayni sekilde asilanir. KPA diger çocukluk çagi asilariyla birlikte es zamanli olarak yapilabilir. Iki-5 yas arasinda rekürren AOM olan çocuklara (>3 atak/6ay veya >4atak/12ay) veya komplike AOM nedeniyle tüp takilan çocuklara KPA yapilmasi yararli olur. Halen KPA, saglikli 5 yas üzeri çocuklara, henüz etkinlik ve güvenilirlik yönünden yeterince çalisma olmadigindan önerilmez. Invaziv pnömokok hastaligi yönünden riskli çocuklara (Tablo 3) 5 yas sonrasi da yapilabilir, bu çocuklara tek doz polisakkarit asi veya konjuge asi yapilabilir. Eger her iki asi da yapilacaksa konjuge pnömokok asisini önce yapmak daha uygun olur.