Giris
Prematüre retinopatisi (ROP), prematüre bebekleri etkileyen gözün vazoproliferatif bir bozuklugudur (1). Ilk olarak Terry tarafindan 1942 yilinda retrolental fibroplazi olarak tanimlanmistir (2). Siddetli görme bozuklugu veya körlük ile sonuçlanabilmektedir ve gelismis ve gelismekte olan ülkelerde çocukluk çagi körlügünün en sik nedenidir. Prematüre bebeklerin sag kalim orani arttikça, ROP’a bagli çocukluk çagi körlük prevelansi da özellikle gelismis ülkelerde artis göstermektedir (3). Düsük dogum agirligi, düsük gestasyonel yas ve oksijen tedavisi ROP gelisimi ile iliskili baslica risk faktörleridir (4-8). Prematüre bebeklerde ROP ile iliskili esas durum, bu bebeklerdeki anormal retinal vasküler yapidir. Retinal kan damarlari gestasyonun dördüncü ayinda gelismeye basladigi için, prematüre bebeklerde vaskülaritesi tamamlanmamis retina ile birlikte gestasyonel yas ile iliskili olan periferik avasküler alan mevcuttur (3,4,5,6,4,5,6,7,8,9). Prematüre bebeklerde, dogumla birlikte normal in utero vasküler büyüme durur ve gelismis damarlarin bazilarinda kayip ortaya çikar (faz 1 ROP) (10-14). Bu vaskülarize olmayan retina bebegin matürasyonu ile birlikte metabolik olarak aktif ve hipoksik bir hal alir. ROP’un ikinci fazi ise hipoksi tarafindan indüklenen retinal vaskülarizasyon fazi olup, 32-34. haftalarda ortaya çikmaktadir. Bu faz diger proliferatif retinopatilere benzerdir (3). Vasküler endoteliyal büyüme faktörü (VEGF), hipoksi tarafindan indüklenen bir sitokin ve vasküler endoteliyal hücre mitojenidir (15-18). Normal vasküler gelisim için VEGF’nin olmasi gerekmektedir (17-19). Yüksek oksijen destegi, hayvan modellerinde VEGF’nin ekspresyonunu baskilamakta ve buna bagli olarak ROP’daki ilk faz vasküler büyümesini etkilemektedir (17). IGF-I, dogum agirligi (20,21) ve gestasyonel yas (22,23) ile iliskili olan önemli bir somatik büyüme faktörüdür. IGF-I’in kaynaklari olan plasenta ve amniyotik sivi dogumdan sonra olmadigi için, preterm dogan bebeklerin serum IGF-1 düzeyleri düsüktür (22). Üçüncü trimestrde fetal dokular gelistikçe, amniyotik sividaki IGF-I düzeyleri hizla artis göstermektedir (24). IGF-I, VEGF’nin aktivasyonunu kontrol ederek retinal revaskülarizasyonu düzenlemektedir. VEGF salinimi için minimum IGF-I düzeylerine ihtiyaç olup, düsük IGF-I düzeylerinin VEGF varligina ragmen damar büyümesini inhibe ettigi gösterilmistir (25). Bu prospektif çalismada, serum IGF-I düzeylerinin ROP ve diger prematürite komplikasyonlarinin gelisimi üzerindeki rolü arastirilmistir.
Gereç ve Yöntem
Bu çalismada, Kasim 2006 ile Mayis 2007 yillari arasinda Uludag Üniversitesi Tip Fakültesi Yenidogan Yogun Bakim Ünitesine (YDYBÜ) yatirilan 34 gestasyonel haftadan küçük prematüre yenidoganlar prospektif olarak degerlendirildi. Kromozom anomalisi ve major morfolojik anormallikleri olan bebekler çalisma disinda birakildi. Tüm bebeklere yattiklari süre boyunca gerekli oldugu zamanlarda oksijen tedavisi uygulandi. Enfeksiyonu olan bebekler uygun antibiyotik tedavileri ile tedavi edildi. Enteral beslenmeye baslayincaya kadar tüm bebekler total parenteral beslenme ile beslendi. IGF-I ölçümü için venöz kan örnekleri dogumdan sonraki 24 saat içinde ve sonrasinda 40 haftalik olana kadar, haftalik olarak rutin hematolojik ve biyokimyasal çalismalar için alinan kanlarla birlikte alindi. IGF-I düzeyleri her hafta için ayri olarak çalisildi ve bu sekilde her bir bebek için ortalama IGF-I düzeyi hesaplandi. Retina incelemeleri retinanin tamamen vaskülarize oldugu veya durumun stabil oldugu yasamin 4. haftasindan itibaren, indirekt binokuler oftalmoskop ile haftalik veya 2 haftada bir olacak sekilde degerlendirildi. Pupiller dilate edildikten sonra, gözler çalisma hakkinda fikir sahibi olmayan ayni pediatrik oftalmolog tarafindan indirekt oftalmoskop ile degerlendirildi. Plus bulgusu ve/veya Evre 3 ROP’u olan çocuklarda daha sik kontrol muayeneleri gerçeklestirildi. ROP, uluslararasi ROP siniflandirmasina göre siniflandirildi. Evre 3 ve 4 ROP, proliferatif retinopati olarak tanimlandi. Bronkopulmoner displazi (BPD), dogumdan sonraki 28. günde veya postmenstrüel 36. haftada oksijen ihtiyacinin devam etmesi olarak tanimlandi (26). Intraventriküler kanama (IVK) kranial ultrasonografi ile degerlendirildi ve Papile siniflamasina göre gruplandirildi (27). Ailelerden çalisma için onam alindi. Istatistiksel analizler SPSS 10 ile gerçeklestirildi. Degiskenler ile istatistiksel farkliliklar arasindaki iliskiler Mann-Whitney ve Pearson ki-kare testleri kullanilarak gerçeklestirildi. p <0,05 degerleri istatistiksel olarak anlamli kabul edildi.
Bulgular
Çalismaya 38 bebek alindi. Ancak 5 bebek ölüm nedeniyle çalismadan çikarildi ve son istatistiksel analize toplam 33 bebek dahil edildi. Bebeklerin gestasyonel yasi 24 ile 34 hafta, ortalama gestasyonel yas 30,3±2,9 hafta idi. Çalismaya alinan bebeklerin dogum agirliklari 770 ile 2585 gram arasinda, ortalama dogum agirliklari 1404±474 gram olarak saptandi. Bu 33 bebekten, 12 tanesinde (%36) ROP saptandi. ROP saptanan bebeklerin ortalama gestasyonel yasi 28±2,5 (sinir, 24-34) hafta, ortalama dogum agirliklari da 1150±351 (sinir, 770-2050) gram olarak tespit edildi. ROP saptanan 12 bebekten 8 tanesi (%66), 28 gestasyonel haftanin altinda ve 5 tanesi de (%41) 1000 gramin altinda idi. Evre 1-2 ROP, proliferatif olmayan ROP olarak tanimlandi ve 8 bebek (%66) bu grupta idi. Evre 3-4 ROP ise proliferatif ROP olarak tanimlandi, bu grupta 4 bebek (%34) mevcuttu. Düsük dogum agirligi ve gestasyonel yas daha fazla ROP gelisimi ile iliskili idi. Tablo 1 gestasyonel yas ile ROP gelisimi arasindaki iliskiyi gösterirken, Tablo 2 dogum agirligi ile ROP arasindaki iliskiyi göstermektedir. ROP gelisimi ile oksijen alma süresi arasinda anlamli bir iliski mevcuttu. ROP grubundaki ortalama oksijen tedavisi süresi 48±31 gün iken, bu süre ROP olmayan grupta 12±18 gün bulundu ve ROP grubunda yaklasik 4 kat daha fazla idi (p=0.005). ROP’u olan hastalarda mekanik ventilasyon uygulanma süresinin, ROP’u olmayan bebeklere göre 2 kat daha fazla oldugu görüldü ve bu farklilik istatistiksel olarak anlamli idi. Sik transfüzyon ve uzun süreli total parenteral nütrisyon uygulamalari da ROP grubunda istatistiksel anlamli olarak daha yüksek oranlarda saptandi (5). Erkek cinsiyet, antenatal steroid kullanimi, çoklu dogum, intrauterin büyüme geriligi, respiratuvar distress sendromu (RDS) ve surfaktan tedavisi ile ROP gelisimi arasinda anlamli iliski bulunmadi (5). Tablo 3, ROP gelisimini etkileyebilecek faktörlerin incelenmesini göstermektedir. Çalismaya alinan tüm hastalarin ortalama serum IGF-I düzeyleri 42±19.8 ng/ml olarak bulunmustur. ROP grubundaki hastalarin ortalama serum IGF-I düzeyleri 37,4±18,5 ng/ml iken, ROP olmayan grupta 50±20 ng/ml idi. Iki grup arasinda ortalama serum IGF-I düzeyleri açisindan anlamli farklilik saptandi (3). Haftalik olarak ölçülen serum IGF-I düzeyleri ayri olarak analiz edildiginde bu düzeyler ile ROP gelisimi arasinda istatistiksel anlamli iliski bulunmadi. Hastalar gestasyonel yaslari 32 hafta seklinde 3 gruba ayrildiginda ortalama IGF-I düzeyleri ROP grubunda daha düsük olsa da, farklilik istatistiksel olarak anlamli degildi (Tablo 4).
Tartisma
ROP, preterm bebeklerde retinanin anormal vasküler gelisimi ile karakterize olup, çocukluk çagi körlügünün en yaygin nedenlerinden birisidir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28). Deneysel ve klinik çalismalar IGF-I’in diyabet ve ROP’daki neovaskülarizasyonda rol oynadigini düsündürmektedir (25,26,27,28). Büyüme faktörleri retinal neovaskülarizasyonda önemli rol oynamaktadir (29,30). VEGF endoteliyum-özgül mitojendir ve özellikle hipoksik kosullar altinda en önemli oküler anjiyogenik faktörlerden biri olarak kabul edilmektedir (30,31). Okuler neovaskülarizsayonda yer alan diger anjiyogenik faktörlerden biri insülin benzeri büyüme faktörüdür (30,31,32). IGF-I’in okuler vasküler endoteliyal hücreler üzerinde mitojenik ve farklilastirici etkileri mevcuttur. Retinal endoteliyal hücreler üzerinde anjiyogenik faktör olarak da etki edebilmektedir (33). IGF-I’in anjiyogenezisi arttirmada VEGF ile sinerjistik olarak etki ettigi gösterilmistir. Retinal endoteliyal hücrelerde, maksimum VEGF aktivasyonu için yüksek IGF-I düzeylerine ihtiyaç duyulur ve ayni zamanda bunlar endoteliyal hücre proliferasyonu için de gereklidir. Preterm bebeklerdeki düsük IGF-I düzeyleri artmis ROP gelisim riski ile iliskili olup, kötü vasküler gelisim ve büyük bir avasküler retina alani ile de iliskilidir. Hikino ve ark. (29) serum IGF-I düzeylerinin preterm bebeklerde fiziksel büyümeyi etkiledigini bildirmistir. Preterm bebeklerin büyüme hizi term bebeklerinkinden daha küçük oldugu için düsük IGF-I düzeylerinin preterm bebeklerdeki yavas büyüme hizina yol açabilecegi öne sürülmüstür. Hellström ve ark. (28) GH/IGF-I aksindaki genetik defektler ile birlikte anormal retinal damar morfolojisi oldugunu bulmuslardir. Büyüme hormonu (GH) reseptörü varliginda IGF-I delesyonu olan hastalarda serum IGF-I düsük olarak bulunmustur. Ayrica, IGF-I reseptör defekti olan hastalarda normal GH düzeylerine ragmen anormal IGF-I aktivitesi saptanmistir. Bu bulgularin hepsi retinal vaskülarizasyondaki patolojik bulgularin GH eksikliginden çok, düsük IGF-I düzeyleri ile iliskili oldugunu düsündürmüstür. Ekzojen IGF-I uygulamasi ile neovaskülarizasyonun inhibisyonunun tersine döndügü gösterilmis olup, bu da IGF-I’in ROP gelisimindeki kritik rolünü göstermektedir (28). Hellström ve ark. (25) ayni zamanda preterm dogum sonrasinda devam eden düsük IGF-I konsantrasyonlarinin, ROP gelisim ile iliskili oldugunu göstermislerdir. Onlar 84 preterm bebegi çalismislar ve IGF-I’in düsük dogum agirligi ve gestasyonel yas ile birlikte ROP gelisiminin güçlü bir belirleyicisi oldugunu bulmuslardir. Ayni grup in utero olarak IGF-I düzeylerinin yükseltilmesi ile normal vasküler gelisimi saglayarak ROP’un önlenebilecegini öne sürmüslerdir. Bu çalismada, ROP olmayan grup ile karsilastirildiginda, ROP grubundaki bebeklerdeki ortalama serum IGF-I düzeylerinin daha düsük oldugu bulundu. Bu farklilik istatistiksel olarak anlamli idi (3). Bu sonuç düsük IGF-I düzeylerinin ROP gelisiminde önemli rolü oldugunu düsündürmektedir. Ancak ROP ile haftalik ölçülen IGF-I düzeyleri arasinda anlamli bir iliski bulumadi (5). Çalismamizda transfüzyon sayisi ile ROP gelisimi arasinda da iliski oldugu ve daha fazla sayida transfüzyon uygulanan grupta istatistiksel anlamli olacak sekilde ROP oraninin yüksek oldugu görüldü (1). Aneminin retinal neovaskülarizasyonu uyaran retinal hipoksiyi arttirdigi öne sürülmüstür. Çalismamizla benzer sekilde Englert ve ark. (34) tarafindan kan transfüzyonu sayisinin prematüre bebeklerde en yüksek evre ROP’u etkiledigi bildirilmistir. Ancak sik transfüzyonun ROP gelismesi üzerine etkisi olmadigini belirten çalismalar da bulunmaktadir (35). Prematüre bebeklerde IVK insidansi %30 ile %43 arasinda degismektedir (36). Daha önceki çalismalarda ROP’un siddeti ile siddetli IVK arasinda iliski oldugu belirtilmistir (37). Hungerford ve ark.(38), siddetli ROP’u olan bebeklerin %78’inde IVK oldugunu belirtmistir. Benzer bir bulgu Procianoy ve ark. (39) tarafindan da belirtilmistir. Watts ve ark. (36) IVK varliginin ROP için bir risk faktörü oldugunu belirtmislerdir. Bizim çalismamizda IVK’si olan 11 hasta bulunmakta idi ve bunlarin 7’sinde (%63) ROP saptandi. ROP olan grupta %58 oraninda (7/12), ROP olmayan gruta ise %19 oraninda (4/21) IVH mevcuttu. Ancak farklilik istatistiksel olarak anlamli bulunmadi (52). Ortalama serum IGF-I düzeylerinin IVK gelisimi ile iliskisi bulunmadi. Brown ve ark. (40) ROP’un BPD ve IVK ile yakin iliskili oldugunu belirtmistir. Çalismamizda BPD, ROP’u olan bebeklerde istatistiksel olarak anlamli olacak sekilde daha fazla olsa da, ortalama serum IGF-I düzeyleri ile BPD gelisimi arasinda iliski mevcut degildi. Bu bulgu, BPD ile serum IGF-I düzeyleri arasinda iliski bildiren Hellström ve ark.inin (25) bulgulari ile uyumlu degildi. Sonuç olarak, bu çalismada preterm bebeklerdeki düsük ortalama serum IGF-I düzeylerinin ROP gelisimi ile iliskili oldugu bulundu. Bu veri sayesinde ROP gelisimi açisindan risk altindaki bebekler önceden tahmin edilebilir ve bu bebeklerde koruyucu önlemlerin alinmasi saglanabilir. Ayrica, in utero IGF-I destegi gibi tedavi stratejilerinin de ROP’un önlenmesine katkisi olabilir. IGF-I’in ROP patogenezi ve gelisimindeki rolü ile birlikte, diger prematüre komplikasyonlarindaki (BPD, IVK gibi) rolünün belirlenmesi için daha fazla sayida bebegi içeren çalismalarin yapilmasi gerektigini düsünmekteyiz.