Giris
Prematüre retinopatisi (PR) düsük dogum agirlikli prematüre bebekleri etkileyen, retinal damarlarin anormal proliferasyonu ile karakterize bir hastaliktir. Ilk defa 1942 yilinda Terry tarafindan tanimlanmis (1) ve halen çocukluk dönemindeki görme kayiplarinin basta gelen sebebi olmaya devam etmektedir (2). Prematüre retinopati gelismesi için en önemli risk faktörleri küçük gestasyonel yas ve düsük dogum agirligidir (3). Son yillarda yenidogan bakimindaki gelismelere paralel olarak tüm dünyada PR insidansinda bir artis izlenmektedir. Tedavi edilmedigi takdirde miyopi, strabismus, ambliyopi, makula ektopisi, retina dekolmani, açi kapanmasi glokomu, pupilla blogu gibi görme kaybiyla sonuçlanabilen ciddi komplikasyonlara yol açan bir hastaliktir (4). Ayrica tedavi edilen gözlerde ilerleyen yillarda tedaviye bagli görmeyi azaltici etkiler ortaya çikabilmektedir (4-6). International Classification of Retinopathy of Prematurity grubu tarafindan PR esik hastalik ve esik öncesi hastalik olarak ikiye ayrilip esik hastaligi tedavi edilmesi gereken asama olarak degerlendirilmistir. Esik hastalik Zon 1 veya 2’de (Zon 1: Optik disk merkezli, fovea-disk mesafesinin iki kati kadar alan ve Zon 2: Zon 1’in etrafindaki nazal perifere kadar olan alan ve temporalde optik diskten ayni mesafedeki alan) birbirini takip eden 5 saat kadrani veya birbirini takip etmeyen toplam 8 saat kadrani kadar evre 3 ve plus hastalik (arka polde belirgin dilate, kivrimli damarlar) olarak tanimlanmis ve tespit edildikten sonra 72 saat içinde tedavi edilmesi gerektigi bildirilmistir (7). Son yillarda ise Early Treatment of Retinopathy of Prematurity (ETROP) çalisma grubu yapisal komplikasyonlar daha az görüldügü için esik öncesi hastalik asamasinda, Zon 1’de herhangi bir evre ve plus hastalik varligi veya Zon 1’de plus hastalik olmaksizin evre 3 varliginda 48 saat içinde tedavi yapilmasi gerektigini belirtmistir (8). Bugün çogu merkez daha erken tedavi anlamina gelen ETROP kriterlerine göre takip ve tedavi yapmaktadir (Tablo 1). Prematüre retinopatisinin ilerlemesini engellemek için periferal avasküler retinanin ablasyonuna dayanan kriyoterapi ve lazer tedavileri, ilerlemesi engellenememis ve retina dekolmani gelismis vakalarda ise skleral çökertme, vitrektomi gibi cerrahi tedaviler uygulanir (9-11). Son yillarda birçok göz hastaliklarinda anti-anjiojenik tedavilerinin kullanimi PR tedavisinde de umut verici gözükmektedir. Güncel tedavi metodlarinin anlasilabilmesi için PR patofizyolojisinden bahsetmek gerekmektedir.
Patofizyoloji
Fetusta retinal damarlarin gelisimi gestasyonun 16. haftasinda baslar. Bu dönemde mezenkimal kökenli spindle hücreler çogalarak peripapiller alandan sinir lifi tabakasina dogru göç ederler. Bu hücreler nöroglial hücreler olup, görevleri retina damar yapisi gelisene kadar retinaya enerji saglamaktir. Bu hücreler retina gelisimi tamamlandiktan sonra kaybolur. Spindle hücrelerin ardinda primitif endotel hücreler olan artçil hücreler bulunur. Bu hücreler mezenkimal kökenli hücrelerin posterior kenarinda gelisen primitif immatür kapiller agdan olusur ve zamanla lümen kazanip retinal damarlari olustururlar. Prematüre retinopatisinin patogenezinde rol oynayan neovaskülarizasyonun esas kaynagini bu hücreler olusturur (12). Ancak bu hipotezi desteklemeyen, retina damarlarinin primitif avasküler retinadaki anjioblastlardan kaynaklandigini savunan yazarlar da mevcuttur. Bu sekilde 16. gestasyon haftasinda olusmaya baslayan damarlar perifere dogru ilerleyerek optik diskten ora serrataya dogru göç ederler. Gestasyonun 36'inci haftasinda nazalde ora serrataya, temporalde ise ekvatora ulasirlar. Damarlar temporal ora serrataya ise gestasyonun 40'inci haftasinda ulasir. Bu nedenle prematüre bebeklerde dogum aninda retina tam vaskülarize olmayip, bu bebeklerde dogumdaki gestasyon haftasina göre genisligi degisen periferik avasküler zon mevcuttur (12). Prematüre retinopati patogenezi Faz 1 ve Faz 2 olmak üzere iki asamali bir süreci kapsar (13). Bu iki Faz birbirinin ayna görüntüsü olup, Faz 1 hiperoksiye bagli olarak retinal vaskülarizasyonun inhibisyonunu, Faz 2 ise kan damarlarinin anormal proliferasyonunu içerir. Her iki fazda da çesitli mediatörler rol oynar. Faz 1’de mediatörlerin eksikligi, Faz 2’de ise fazlaligi söz konusudur.
Faz 1
PR’nin ilk fazinda prematüre bebegin dogum sonrasi maruz kaldigi hiperoksi nedeni ile intrauterin ortamda baslamis olan retinal vaskülarizasyonda duraklama, damarlarda vazoobliterasyon ve kayip görülür. Akcigerleri immatür olarak dogan prematüre infantlara yenidogan ünitelerinde uygulanan oksijen destek tedavisi hiperoksinin nedenlerinden birisidir. Ayrica anne karninda 22-24 mm Hg arteryel oksijen basincina sahip olan fetüsün dogar dogmaz 70-90 mmHg arteryel oksijen basincina marruz kalmasi ile de relatif bir hiperoksi olusur. Bu hiperoksik ortamlar nedeni ile vasküler gelisimi yavaslayan retina ise dogum sonrasi gelisimini sürdürmeye devam eder, metabolik olarak aktif hale gelir; fakat vaskülarizasyonu bozuldugu için oksijen ihtiyaci karsilanamaz ve hipoksik olur. Retinanin karsilastigi hipoksi ise 2. fazi baslatir. Faz 1 dogum ile postmenstrual 32-34'üncü gestasyonel haftalarda görülür.
Faz 2
Hipoksinin uyardigi retinal neovaskülarizasyon fazidir. Faz 1’de prematüre bebegin karsilastigi hiperoksik ortamin sonucunda ortaya çikan retinal hipoksi, birtakim mediatörlerin salinimina ve retinal neovaskülarizasyona yol açar. PR’sinde görülen bu neovaskülarizasyon fazi diabetik retinopati gibi proliferatif retinopatilerde görülenlere benzemektedir. Neovaskülarizasyon PR’sinde vasküler-avasküler retina sinirinda görülür. Olusan yeni damarlar zayif olup, sizinti ve körlüge yol açabilen traksiyonel retina dekolmanina yol açabilir. Eger prematüre dogum sonrasi vaskülarizasyon normal bir sekilde devam eder ve retinada hipoksi görülmezse neovaskülarizasyon ve sonrasinda görülebilen retina dekolmani engellenmis olur. Tüm bunlarin basarilabilmesi ve anlasilabilmesi için bu iki fazda rol alan mediatörleri anlamak gerekmektedir. Prematüre retinopatisinde rol oynayan mediatörler oksijene bagimli ve osijene bagimli olmayan olarak iki gruba ayrilabilir. VEGF oksijene bagimli faktör iken, IGF-1 oksijenden bagimsiz bir faktördür.
Damar Endoteli Büyüme Faktörü (VEGF)-Oksijen ve Faz 1 PR
Retinal neovaskülarizasyon için VEGF’in gerekliligi ilk kez proliferatif retinopatilerde fareler üzerinde yapilan çalismalar sonrasinda ortaya çikarilmistir (14). Bu faktörün salinimi hiperoksiye bagli olarak PR’nin ilk fazinda baskilanirken, hastaligin 2. fazinda retinal hipoksiye bagli olarak sentezi artar ve retinal neovaskülarizasyon olusur. Prematüre bebegin maruz kaldigi hiperoksi VEGF mRNA sentezinin inhibisyonuna ve VEGF azalmasina yol açarak normal vasküler gelisimi bloke eder ve immatür retinal kan damarlarinda vazoobliterasyon ve kayip görülür (15).
Insülin Benzeri Büyüme Faktörü-1 (IGF-1) ve Faz 1 PR
Retinal kan damarlarinin gelisiminde VEGF ve oksijenin oynadigi önemli role ragmen hastalarin patogenezinde baska kimyasal mediatörlerin de görev aldigi bilinmektedir. VEGF inhibisyonu ile PR’nin 2. fazi tamamen inhibe edilememektedir. Hayvan modelleri ile yapilan çalismalarda hiperoksi PR’nin ilk fazinda görülen vazoobliterasyondan kesin olarak sorumlu tutulmaktadir. Ancak destek oksijen kontrollü kullanilmasina ragmen hastalik düsük gestasyonel yasa sahip bebekler yasatildikça sorun olmaya devam etmektedir. Bu durum da prematüriteyle ilgili faktörlerin de hastalikta etkili oldugunu düsündürmektedir. IGF-1 ve IGF-2 hamilelik boyunca fetüsün büyüme ve gelisimi için oldukça önemlidir. Ilk trimesterde embriyolojik sivilarda bulunan bu hormonlarin düzeyi 3'üncü trimesterde belirgin bir biçimde artis göstermektedir. Fetal kordosentezlerde gestasyonel yas ve fetüsun boyutlari arttikça özellikle IGF-1 konsantrasyonun arttigi gösterilmistir (16,17). Son trimesterin erken dönemlerinde gerçeklesen prematüre dogumlar sonrasinda bebeklerin serumlarinda maternal kaynakli IGF-1 düzeylerinde azalma görülür. Prematüre bebekler termlerle kiyaslandiginda yeterli miktarda IGF-1 sentezleyemezler ve bu nedenle prematüre bebeklerde dogum sonrasi IGF-1 düzeylerindeki artis yavas olur. Bu durum prematüre bebeklerdeki asidoz, hipotroksinemi, sepsis ve beslenme problemleri ile açiklanabilir. Erken neonatal dönemde IGF-1’in yetersizligi vasküler gelisimde bozukluk (Faz 1) ve takip eden retinal proliferasyonla karakterizedir.
Damar Endoteli Büyüme Faktörü (VEGF)-Oksijen ve Faz 2 PR
Birinci fazda görülen vazoobliterasyon ve takip eden hipoksi sonrasinda, retinada 12 saat içinde VEGF mRNA sentezinde artis görülür. Artmis sentez neovaskülarizasyon olusumuna kadar devam eder. Bu reaksiyonlar ganglion hücre tabakasi ve iç nükleer tabakada astrosit ve müller hücrelerinde gerçeklesir. Prematüre retinopatisi olan bir bebekte artmis VEGF konsantrasyonlari tespit edilmistir ve yapilan hayvan çalismalarinda VEGF’in, anti-VEGF’lerle inhibisyonunun retinal neovaskülarizasyonu engelledigi gösterilmistir (18,19).
Insülin Benzeri Büyüme Faktörü-1 (IGF-1) ve Faz 2 PR
IGF-1’in rolü PR’nin proliferatif fazinda olustugu farede gösterilmistir. Faredeki retinal neovaskülarizasyonda IGF-1 reseptör antagonisti ile VEGF cevabi etkilenmeden gerileme görülmüstür (20).
Periferal Retinal Ablasyon
Periferal retinal ablasyon için tedavi teknikleri PR tedavisi için halen kullanilan iki seçenek vardir bunlar transskleral kriyoterapi ve lazer fotokoagülasyondur. Çogunlukla tercih tasinabilir bir argon ya da diod lazer ve beraberinde indirekt oftalmoskop ile uygulanan lazer fotokoagülasyondur. Transskleral kriyoterapi avasküler periferal retinaya uygulanir. Periferal retinal ablasyon kullanilarak yapilan cerrahi girisimin amaci VEGF üretimine sebep olan periferal avasküler retinanin ve retinal nöronlarin dondurularak veya lazerin termal etkisi ile destrüksiyonu ve böylece VEGF seviyesini azaltmasidir. Periferal retinal ablasyonun etkinligini arastiran ilk çok merkezli genis serili çalisma CRYO-ROP çalismasiydi (21). Siddetli PR ‘esik’ PR olarak isimlendirildi ve zon I veya zon II’de 5 bitisik veya 8 ayrik saat kadrani evre 3 hastalik ve plus hastaligi olarak tarif edildi. Sonuçlar esik PR’li gözlerde kriyoterapi ile tedavinin faydalarinin sürdügünü ancak kötü görme keskinligi ile sonuçlanan gözlerin her iki tedavi kolunda da yüksek oldugunu, bunun da muhtemelen PR disi santral görsel bozukluk veya optik atrofiye bagli oldugunu gösterdi. 2003 yilinda ABD’de 26 merkezin katildigi çok merkezli ETROP çalismasi sonuçlari bildirildi ve yeni tedavi kriterlerinin belirlenmesine yol açti (22). Bu çalismada CRYO-ROP dogal seyir çalismasinin sonuçlari kullanilarak ‘yüksek riskli’ esik öncesi PR’si bulunan gözleri tanimlamak için bir algoritm gelistirildi, bunlar üç ay içinde olumsuz sonuca ilerleme riski %15 veya üzerinde olan esik öncesi PR’li gözler olarak tanimlandi (23,24). ETROP çalismasinda dogum agirligi 1251 gr’in altinda olup ayni muayenede her iki gözde de yüksek riskli esik öncesi hastalik gelisen bebeklerin birer gözleri, çogunlukla lazer fotokoagülasyon kullanilarak, periferal retinal ablasyon ile hemen tedavi almak üzere diger gözleri ise CRYO-ROP çalismasinin esik hastaligi gelisince tedavi edilmek üzere randomize edildi. Bir gözde yüksek riskli esik öncesi hastaligi olan bebeklerin bu gözleri de erken tedavi veya esige ulasinca tedavi edilmek üzere randomize edildi. Burada dikkat edilmesi gereken bir husus konvansiyonel tedaviye alinan gözlerin bir grubunda tedaviye ihtiyaç kalmamis olmasi bunlarin tedavisiz gerilemis olmasidir. Görme keskinliginin belirlenmesi ETROP çalismasinin birincil sonuç ölçütüydü ve Teller Kartlari kullanilarak 9 aylik bebeklerde görme keskinligi belirlendi. Erken tedaviye giden gözlerde olumsuz sonuca gidis konvansiyonel tedaviye göre daha düsük olarak tespit edildi. Dokuzuncu ay muayenesinde erken tedaviye giden gözlerde yapisal sonuçlarda olumsuz sonuca gidis konvansiyonel tedaviye göre daha düsük olarak tespit edildi. Bugün çogu merkez daha erken tedavi anlamina gelen ETROP kriterlerine göre takip ve tedavi yapmaktadir. Halen lazer fotokoagülasyon tecrübeli ellerde kriyoterapiye göre daha kolay uygulanabilir ve arka kutup hastaligi için konjonktival kesi gerektirmez. Tedavide öngörü lazer spotlarinin yarim spot çapi aralikla yerlestirilmesi seklindedir. Kornea, iris ve lens yaniklarinin rapor edildigi ve tedavi edilen gözlerin %1-2’sinde katarakt görülebildigi göz önünde bulundurulmalidir (25). Postoperatif bakim birkaç gün steroid ve/veya antibiyotik göz damlalari ve siklikla beraberinde sikloplejik göz damlalarini içerir. Tedavi edilen gözler bir hafta içerisinde yeniden tedavi gereksinimi açisindan degerlendirilir. Eger periferal retinal lezyonlarin geriledigi belirlenirse veya plus hastaligi nisbeten daha iyi durumda ise yeniden tedavi muhtemelen gerekmeyecektir ancak yine de göz fibrozis ve retina dekolmani açisindan dikkatle izlenmelidir.
Retina Dekolmani Için Cerrahi Tedavi
Prematüre retinopatisinin ilerlemesini engellemek için periferal avasküler retinanin ablasyonu uygulanirken ilerlemesi engellenememis ve retina dekolmani gelismis vakalarda ise skleral çökertme, vitrektomi gibi cerrahi tedaviler uygulanmaktadir. Retina dekolmaninin tedavisi tartismalidir. Parsiyel dekolmanli gözler için skleral çökertme ve lens koruyucu vitrektominin her ikisi de tavsiye edilmektedir (26,27). Total retina dekolmanli gözlerde görme keskinligini degerlendiren en genis serili klinik çalisma CRYO-ROP çalismasidir (28,29). Bu çalismada vitrektomi sonrasi retinanin yatismasi gözlerin dörtte birinde görülmüs, 98 çocugun 128 gözünün sadece bir tanesinde vitrektomi prosedürü uygulandigi halde, isik hissinden daha iyi görme keskinligi saglanmistir. Bu sebepten dolayi PR’ne bagli total retina dekolmanli gözlerde olasi cerrahi girisimler ile anatomik iyi sonuçlar elde edilebilmesine ragmen fonksiyonel basari saglanamamaktadir.
Anti-Anjiyojenik Tedavi
Evre 4 PR’li bebeklerin vitreus örneklerinde VEGF ve anjiyojenik sitokinler yüksek olarak ölçülmüstür. Özellikle vasküler aktivitenin arttigi durumlarda VEGF seviyesinde bariz artislar göze çarpmaktadir (30,31). Bu sebepten dolayi anti-VEGF tedavi VEGF seviyesinin arttigi PR’nin ikinci evresinden itibaren kullanilabilir. Yeni bir tedavi olmasi ve hasta grubunun yenidogan bebekler olmasi nedeni ile anti-VEGF tedavi ile ilgili henüz tamamlanmis genis serili çalismalar bulunmamaktadir. Quiroz-Mercado ve ark. ortalama dogum haftasi 29, tedavi sirasindaki ortalama yasi 38 hafta olan 13 bebegin 18 gözüne tek doz 1,25mg/0,05ml intravitreal bevacizumab uygulayarak tedavi etmislerdir. Çalismaya konvansiyonel tedaviye yanit vermeyen evre 4 PR’li gözler, retinanin zor görülebildigi esik hastalikli gözler ve yüksek riskli esik öncesi ve esik hastalikli gözler dahil edilmistir. Gözlerin hepsinde neovaskülarizasyonda gerileme gözlenmis, evre 4 bir gözde retinada cerrahiye gerek kalmadan yatisma izlenmistir. Tek enjeksiyon tüm gözlerde yeterli olmus, lazer tedavisine gerek kalmamistir. Hiçbir sistemik veya oküler yan etki izlenmemistir (32). Mintz-Hittner ve arkadaslari siddetli evre 3 hastaligi olan 11 bebegin 22 gözüne 0,625 mg/0,025 ml intravitreal bevacizumab uygulamislar ve 12 aylik takipte tüm bebeklerde aktif neovaskülarizasyonun geriledigini ve normal retinal vaskülarizasyonun gelistigini bildirmislerdir (33). Dorta ve arkadaslari ise 7 prematüre bebegin 12 gözüne (9 göz zon 1 ve 3 göz zon 2) primer tedavi olarak intravitreal bevacizumab uygulamis ve tüm gözlerde ek tedaviye ihtiyaç olmadan iyilesme saglamistir (34). Altinsoy ve arkadaslari agresif posterior PR’li 2 olguda lazer ile birlikte uyguladiklari intravitreal bevacizumab tedavisiyle bir olguda basarili sonuçlar elde ederken diger olguda ayni iyilesmeyi saglayamamislardir (35). Halen lazer tedavisi ile kombine veya tek basina anti-VEGF tedavi güvenligini ve etkinligini arastirmak için Faz 1 ve Faz 2 çalismalar yürütülmektedir [Blockade for the Treatment of Retinopathy of Prematurity (BLOCK-ROP), Bevacizumab Eliminates the Angiogenic Threat of Retinopathy of Prematurity (BEAT-ROP)]. Anti-VEGF tedavinin anjiyogenezin durmasinda ve neovaskülarizasyonun gerilemesinde faydali etkisi görülse de fibröz membranlar üzerinde faydali etkisi olamamakta ve bu membranlarda kontraksiyona neden olarak retina dekolmanina gidisi tetikleyebilmektedir (32). Sistemik herhangi bir yan etki bildirilmemis olmasina ragmen göz içine enjekte ediliyor olmasi nedeni ile endoftalmi, lensin travmatik hasari gibi potansiyel komplikasyonlar açisindan dikkatli olunmasi gerekmektedir (36). Anti-VEGF tedavi ilerleyen dönemde evre 3 PR için sadece yardimci bir tedavi yöntemi olarak degil, tek basina diger tedavilerin yerini alma potansiyeline sahip bir tedavi alternatifi olarak görünmektedir. Ancak öncelikle güvenilirlik ve etkinliginin genis serili çalismalarla kanitlanmasi gerekmektedir.
Sonuç
Yenidogan bakim ünitelerinin gelisen teknolojiye paralel olarak gelismesi ve gestasyonel yasi oldukça düsük ve çok düsük dogum agirlikli bebeklerin yasama sanslarinin artmasi ile daha sik bir sorun olarak karsimiza çikan PR’nin, zamaninda ve yeterli miktarda yapilan lazer fotokoagülasyon tedavisi ile gerilemesi saglanip, iyi görsel sonuçlar saglanabilmektedir. Bebeklerin zamaninda tedavi edilebilmeleri için çocuk hekimleri tarafindan göz doktorlarina yönlendirilmeleri büyük önem arzetmektedir. Ayrica PR taramalarinin her merkezde yapilamiyor olmasi belli merkezlerde yogunluk yasanmasina ve bebeklerin bu merkezlere transportlarinda sorunlar olusmasina neden olmaktadir. Son yillarda yogun bakim ünitelerinde retinanin dijital görüntülerinin elde edilmesi PR’de teletip (telemedicine) olasiligini ortaya çikartmistir. Bu teknikte görüntüler göz doktoru olmayan kisilerce alinabilir ve deneyimli okuyucular veya PR uzmanlari tarafindan uzaktan degerlendirme için gönderilebilir. Yurtdisinda kullanilan bu teknigin ülkemizde de kullanima girmesi büyük avantajlar saglayacaktir. Direkt görülerek ve daha kolay uygulanabilir olmasi, komplikasyonlarinin daha az olmasi nedeniyle LFK tedavisi PR tedavisinde etkin ve güvenilir bir seçenektir. Yakin tarihte anti-VEGF uygulamalarinin güvenilirlik ve etkinliginin kanitlanmasinin ardindan PR tedavisinde büyük degisimler yasanmasi, görsel ve yapisal olarak daha iyi sonuçlara ulasilmasini mümkün kilacaktir. Prematüre retinopatisinin olusumunun bastan önlenmesi ise ancak bebek için dogum sonrasi anne karnindaki ortamin saglanmasi ile belki mümkün olacaktir.
