Renal tubuler asidoz (RTA), çocukluk çaginda büyüme geriligi ile karsimiza çikan önemli sorunlardan biridir. RTA normal serum anyon açigi, hiperkloremik metabolik asidoz, bikarbonatüri ve azalmis hidrojen iyon (H) ekskresyonu ile karakterize bir klinik tablodur (1). RTA, renal tubuler defektin bulundugu nefron segmentine göre proximal RTA (Tip II), distal RTA (Tip I) ve hiperkalemik RTA (Tip IV) olmak üzere baslica 3 tipe ayrilir. Bunun yanisira, kalitsal karbonik anhidraz enzim eksikligi olan hastalarda olusan tip I ve tip II’nin bazi özelliklerini tasiyan tip III RTA tanimlanmistir (1,2). Bu makalede, RTA’nin patogenezi, klinigi, tani ve tedavisi gözden geçirilecektir.

Patogenez ve Patofizyoloji

Asit baz dengesinin korunmasinda böbregin en önemli görevi, glomerüler ultrafiltrata geçen bikarbonatin (HCO3) geri emilimini ve üretilen H iyonunun ekskresyonunu saglamaktir. Bu islem;1. Bikarbonatin proksimal tubulusta reabsorbsiyonu,2. Hidrojen iyonunun distal tubulusta eksresyonu ile gerçeklesir (1,2).Normalde, böbrekten filtre edilen HCO3’ün %85’i proksimal tubulustan reabsorbe edilir. Geriye kalan %15’i ise distal tubulus yoluyla reabsorbe olur (1,2,3). H iyon ekskresyonu ve HCO3 reabsorbsiyonu için, tubuler lümende karbonik anhidraz IV ve tubuler hücrede karbonik anhidraz II enzimleri gereklidir. Proksimal tubul lümeni içinde H iyonu HCO3 ile birlesir ve karbonik anhidraz IV (CA IV) ile CO2 ve H2O’ya dönüsür. Daha sonra CO2 diffüzyon yoluyla proksimal tubul hücresi içine geçerek, karbonik anhidraz II (CA II) etkisi ile HCO3’le birleserek karbonik asit (H2CO3) olusur. Bu olusan H2CO3 kimyasal reaksiyon ile ayrisir ve peritubuler kapiller ag içine geçecek olan HCO3 olusur (1) (Sekil 1). Proksimal RTA (pRTA) hiperkloremik metabolik asidoz, asidemi sirasinda ya da asit yüklemesi ile idrar pH’sinin 5.5 altina düsmesiyle karakterizedir (1,2). Proksimal RTA’da HCO3 emilimi %60’in altindadir. Karbonik anhidraz yapiminda ya da H iyonunun salgilanmasindaki eksikligin rolü oldugu sanilmaktadir (1). HCO3 idrarla kaybedilir ve alkali idrar olusur. HCO3 kaybi sonucu ekstraselüler sivi volümü azalir, aldosteron salinimi ile klor (C1) geri emilir ve potasyum kaybedilir. Bunun sonucu hipopotasemik hiperkloremik metabolik asidoz tablosu gelisir. Distal tubulusta fonksiyon bozuklugu olmadigi için asidemi ya da asit yüklenmesi ile distal tubuluslara ulasan HCO3 geri emildigi için, idrar pH’si 5.5 altina düsebilir (1). Proksimal RTA izole defekt olarak görülebilecegi gibi, jeneralize proksimal tubul defekti olarak da görülebilir. Jeneralize proksimal defektte birçok solütün idrarla kaybi söz konusudur ve Fanconi sendromu olarak tanimlanir. Fanconi sendromunun patogenezi tam anlasilamamistir. Tubuler bozukluk sonucu büyük miktarlarda HCO3, sodyum (Na), potasyum (K), glukoz, fosfat ve aminoasitler idrarla kaybedilir (1). Fanconi sendromu primer idyopatik, familyal ya da sporadik olabilecegi gibi ilaçlara, generalize hastaliklara veya renal zedelenmeye bagli olarak da ortaya çikabilir. Proksimal RTA’ya neden olan jeneralize hastaliklar içinde sistinozis, Wilson hastaligi, vitamin D eksikligine sekonder hiperparatiroidizm sayilabilir ve sistinozis çocuklarda en sik pRTA nedenidir (1). Distal RTA (dRTA) hiperkloremik metabolik asidoz, azalmis net asit ekskresyonu, asidemi sirasinda veya asit yüklenmesinden sonra idrar pH’sinin 5.5 altina düsürülememesi ile karakterize bir tablodur (1). Idrar asidifikasyonu distal tubuluslarda ve kollektör kanallarda alfa interkalate hücrelerde HCO3’ün reabsorbsiyonu ve H iyon sekresyonuna baglidir ve bu olay hücrelerin apikal yüzeyindeki H-ATPaz proton pompasi araciligiyla yapilir. Alfa interkalate hücrelerin bazolateral membraninda bulunan AE1 proteini, HCO3’ün C1 ile yer degistirerek reabsorbe edilmesinde görev alir. Distal tubuluslarda ve kollektör kanallarda H iyonunun sekrete edilmesindeki eksiklige bagli olarak karbonik asit ve CO2 yapilamamasi ve idrarla bikarbonat kaybi sonucu RTA gelisir (1,2). Amonyum (NH4) ekskresyonu azalmistir, sodyum ve potasyum da idrarla kaybedilir (Sekil 2). Hücre disi sivi volümü azalir, aldosteron artar ve K kaybi olur. Sonuçta hipokalemi, hiperkloremi ve metabolik asidoz gelisir (1). Ciddi agir asidozda bile idrar asidifikasyonu olusamaz ve idrar pH’si 5.5 altina inemez. Hiperkalsiüri ve hipositratüri nedeniyle hastalarda nefrokalsinozis yada nefrolityazis gelisebilir (1). Distal RTA’nin patogenezinden sorumlu olabilecek mekanizmalar, bozuk yada parsiyel eksik proton pompasi, H iyonunun geri diffüzyon bozuklugu veya H iyonu için uygunsuz elektrik gradyanti (voltaj bozuklugu) olabilecegi ileri sürülmüstür (1,2,3). Son yillarda, otozomal dominant ve resesif geçisli primer dRTA saptanmasi patogeneze açiklik getirmistir (1,2,2,3,4). Otozomal dominant dRTA’nin kromozom 17q 21-22’de lokalize AE1 genindeki, otozomal resesif dRTA’nin ise kromozom 7q 33-34’de mutasyonla iliskili oldugu gösterilmistir (4). Interkalate hücrelerin apikal H-ATPaz pompasindaki B subünitini kodlayan ATP6B1 genindeki mutasyon, sensorial nöral isitme kaybiyla birlikte olan OR dRTA’ya neden olur. Tip IV RTA’da aldosteron yapiminda azalma ya da aldosteron direnci vardir. Hastalarda aldosteron eksikligi ya da direncine ait bulgular vardir. Aldosteron, K ve H iyon sekresyonunda önemli rolü olan bir hormondur. Bu nedenle hastalarda hiperpotasemi ve metabolik asidoz gelisir (1,2). Sekretuar bozukluk ( aldosteron eksikligi nedeniyle H-ATP’azin sitimüle edilememesi) ve voltaj bozuklugu (distal Na reabsorbsiyonunun azalmasi) sonucu gelisir. Ayrica hiperpotasemiye bagli sekonder amonyak yapimi bozulmustur. Idrarla asit atilimi azalir ve hiperpotasemik, hiperkloremik asidoz gelisir. Agir asidozda idrar pH’si 5.5 altina inebilir. Tip IV RTA, hipoaldosteronizm, aldosteron direnci, kronik tubulointerstisyel hastaliklar ve ilaçlar (Angiotensin konverting enzim inhibitörleri, siklosporin ve spironolakton) ile iliskili olabilir (1-3). Hastalarda sitrat atilimi yüksek oldugundan asidoza ragmen nefrokalsinozis yada nefrolityazis gelismez (1).

Tani

Hasta, RTA açisindan degerlendirilmeye baslanmadan önce diyare, laktik asidoz, diabetes mellitus ve böbrek yetmezligi gibi metabolik asidozun diger nedenleri ekarte edilmelidir. Büyüme geriligi, normal serum anyon açigi olan hiperkloremik metabolik asidoz saptanan herhangi bir çocukta RTA düsünülmelidir. RTA’dan kuskulanilan hastada sabah ilk idrar örneginden pH ve es zamanli olarak da serum elektrolitleri, üre, kreatinin ve kan gazi bakilmalidir. Hiperkloremik metabolik asidozda tanisal yaklasim Sekil 3’de gösterilmistir. Idrar anyon açigi, NH4 ekskresyonunun bir indikatörüdür. Negatif idrar anyon açigi NH4 ekskresyonundaki artisi, pozitif anyon açigi ise yetersiz NH4 ekskresyonunu yansitir ve distal idrar asidifikasyonunun degistigini gösterir. Pozitif idrar anyon açigi (Na+K-Cl) ve idrar pH’si >5.5 ise ve siklikla da hipopotasemi eslik ediyorsa dRTA düsünülür (Sekil 3) (1,2). Buna karsin, idrar pH <5.5 ise ve hiperpotasemi varsa Tip IV RTA akla gelmelidir (2). Negatif idrar anyon açigi ve idrar pH <5.5 ise pRTA ile uyumludur. Ayrica, bikarbonat yükleme testi (5 mmol/kg) ile kan bikarbonat düzeyinde yükselme dRTA’yi, bu teste yanitsizlik pRTA’yi düsündürür. Hasta bikarbonat düzeyini 22 mEq/L de tutmak için 6 mEq/kg’dan fazla alkaliye gereksinim gösteriyor ve bunun da %20’den fazlasini idrarla kaybediyorsa, pRTA vardir (1). Ayirim yapilamayan hastalarda amonyum klorür (NH4Cl) yükleme testi uygulanarak kan pH’si düsürülür. Bu durumda, dRTA’li hastalarda idrar pH’si 5.5 altina düsmez, pRTA’li hastalarda ise pH 5.5 altina düser. Ultrasonografi yapilan dRTA’li hastalarda çogunlukla nefrokalsinozis ya da nefrolityazise rastlanabilir.

Tedavi

Bütün RTA tiplerinde, tedavinin temelini HCO3 replasmani olusturur. Her bir hastanin günlük alkali gereksinimi degismekle birlikte, dRTA’da 2-4 mEq/kg/gün dozu gerekli olurken pRTA’li hastalarda ise 5-10 mEq/kg/gün gibi yüksek miktarda alkali tedavisine gereksinim duyulur (1,2).pRTA’da tedavide Na ve K sitrat ya da oral HCO3, 4-6 saatte bir verilir. Bu hastalarda, verilecek alkali miktarini belirlemede serum pH ve HCO3 düzeyleri en iyi yol göstericidir. Agir pRTA’da 2-4 mEq/kg/gün dozunda potasyumun tedaviye eklenmesi gerekli olabilir. Es zamanli tuz kisitlamasi ve/veya 1-2 mg/kg/gün dozunda hidroklorotiazid kullanilmasi yararlidir. Rasitizm ve hipofosfatemisi olan çocuklarda fosfat solüsyonu ve D vitamini tedaviye eklenmelidir. Uygun alkali tedavisiyle asidoz engellenirse, çocukta hizli bir büyüme saglanmis olur (1,2,3). dRTA’da tedavi öncesi dönemde agir asidoz, hipopotasemi ve hipokalsemi gelisebilir. Hipopotasemi, solunum depresyonuna yol açacak kadar ciddi olabilir. Bu durumda asidoz düzeltilmeden önce, 6-12 saatlik bir sürede 1-3 mEq/kg K intravenöz yolla verilmelidir. dRTA’da kronik metabolik asidoz için 2-4 mEq/kg/gün dozunda Na ve K sitrat ya da oral HCO3 verilir. Bu hastalarda genellikle asidozun düzeltilmesiyle hipopotasemi düzelir. Tedaviyle bir yandan büyüme saglanirken, diger yandan da böbreklerde kalsiyum depolanmasi durur ve böbrek fonksiyonlarinin ilerleyici kaybi engellenmis olur. Tip IV RTA’da tedavi, genellikle altta yatan nedene göre degisir. Tubulointerstisyel böbrek hastaligi olan çocuklarda minerolokortikoidlerin fizyolojik dozda verilmesi (fluorocortisone 0.10-0.15 mg/gün), hiperpotasemi ve asidozun düzeltilmesini saglar. Diyette potasyumun azaltilmasi, hiperpotasemi ve asidozun düzelmesine yardimci olur. Bu hastalarda furosemid kullanilmasi da bulgularda düzelme saglar. Asidoz 1-2 mEq/kg/gün dozda HCO3 tedavisi ile düzelir (1). Glukokortikoid eksikligiyle kombine veya izole aldesteron eksikligine bagli tip IV RTA’da glukokortikoidle birlikte ya da sadece mineralokortikoidlerin fizyolojik dozlarda kullanilmasi ile hiponatremi, hiperpotasemi ve asidoz düzelerek büyüme saglanir. Pseudohipoaldesteronizmde NaCl verilmesi yeterli olabilir (3).

Prognoz

Hastada altta yatan herhangi bir neden saptanmissa prognoz, buna bagli degisiklik gösterir. Izole pRTA’li ya da dRTA’li hastalarda serum HCO3 düzeyi normal sinirlar içinde sürdürüldügü taktirde büyümede düzelme saptanir. RTA’da büyüme geriligi, rasitizm bulgulari olabilir ve özellikle tip II RTA’da görülür. Fankoni sendromlu hastalarda büyüme geriligi, rasitizm ve altta yatan hastalikla iliskili semptom ve bulgular vardir. Siklikla da hipofosfatemi ve fosfatüri bulunur. Tip I RTA’da belirgin rasitizm bulgulari olmaksizin kemiklerde minerilizasyon defekti görülebilir (3). Bu hastalarda osteopeni ve bazen de patolojik fraktürler gelisebilir. dRTA’da isitme kaybi ve nefrokalsinozis irreversibldir (1). Hastalarda erken tani ve tedavi nefrokalsinozis gelisimini engelleyebilir.