Giris
Beta talasemi major hemoglobin sentezindeki bozukluk sonucu ciddi anemiye neden olan kalitsal bir bozukluktur. Bu hastalarda uzun dönem kan transfüzyonlarina bagli gelisen sekonder hemokromatozis sonucu degisik endokrin komplikasyonlar ortaya çikmaktadir (1-7). Büyüme geriligi, hipotiroidizm, hipoparatiroidizm, gonadal yetersizlik ve puberte gecikmesi, diabetes mellitus, adrenal yetmezlik, osteoporoz, kardiyak fonksiyon bozuklugu gelisebilmektedir (1-15,20-26). Hipotiroidizm ve diyabet gibi endokrin bozukluklar endokrin bezlerde demir birikimine baglidir (6-11). Puberte gecikmesi primer veya sekonder gonadal yetmezlige baglidir (10-15). Büyüme geriligi, kronik hastalikla birlikte bozulmus insülin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-1) ve bozulmus büyüme hormonu aktivitesine baglidir (16-19). Yapilan bazi çalismalarda talasemi majörlü hastalarda %4-24 oraninda glukoz toleransi bozulmus (26) ve %0-26’sinda diabetes mellitus gelismistir (20-28). Insülin yetersizligi pankreas adacik hücrelerinde demir depolanmasina baglidir (24,25,26,27,28,29). Yaklasik %60 hastada bir veya daha fazla endokrin bez disfonksiyonu bulunmaktadir (30). Bu komplikasyonlari önlemek için degisik demir selatörleri kullanilmaktadir. Bir derlemede deferipron ile gerçeklestirilen oral demir selasyon tedavisi beta talasemi majörlü hastalarda endokrinopatileri önlemede subkutan demir selasyon tedavisi kadar etkili bulunmustur (31). Bu çalismanin amaci merkezimizde beta talasemi major tanisiyla izlenen hastalardaki endokrin komplikasyon sikligini ve uygulanan selasyon tedavileri açisindan farklilik olup olmadigini saptamaktir.
Gereç ve Yöntem
Çalisma verileri Uludag Üniversitesi Tip Fakültesi Çocuk Hematoloji Polikliniginde Ocak 1976-Agustos 2008 tarihleri arasinda beta talasemi major tanisiyla takip edilen 44 olgunun dosyalarindan elde edilmistir. Hastalar yas dagilimi açisindan 0-9 yas, 10-19 yas ve 20 yas üstünde olmak üzere 3 gruba ayrilmistir. Olgular aldiklari selasyon tedavileri açisindan 4 gruba ayrilmistir; 1) deferoksamin, 2) deferipron, 3) deferasiroks, 4) deferoksamin ve deferipronu birlikte kullananlar. Bu olgular en az bir yildir bu tedavileri düzenli kullanmaktaydi. Hastalarin dosya kayitlarindan; adi, soyadi, yasi, cinsiyeti, boyu, agirligi, dogum tarihi, tani tarihi, tedavisi, aylik transfüzyon sayisi, puberte ve guatr evresi, açlik kan sekeri (AKS), serum kalsiyum (Ca), fosfor (P), alkalen fosfataz (ALP) ve demir (Fe) düzeyleri, serum demir baglama kapasitesi (FeBK), ferritin, parathormon (PTH), TSH, TT4, ACTH, kortizol, FSH, LH, östrojen ya da testosteron düzeyleri, talasemi gen mutasyon analizi ve kemik mineral yogunlugu (KMY) (z-skorlari) degerleri elde edildi. Hasta yaslari desimal yil olarak belirtildi. Yapilan çalismada; KMY z-skorunun -2’nin altinda olmasi osteoporoz, -1 ile -2 arasinda olmasi ise osteopeni, osteoporoz veya osteopenisi olanlar kemik hastaligi olarak kabul edildi. Büyüme geriligi; ayni yas grubundaki çocuklarin boy ortalamasinin 2 standart sapmasinin altindakiler olarak kabul edildi. Kizlardan 13, erkeklerden ise 14 yasini doldurmasina ragmen prepubertal olan ve serum LH, FSH, östradiol veya testosteron düzeyleri hipogonadotropik veya hipergonadotropik hipogonadizme uyanlar hipogonadizm olgulari olarak kabul edildi. Total T4’ü 1-3 yas arasi 4,8 mcg/dl'nin alti, 3 yas ila puberte arasinda 5,5 mcg/dl’nin alti, puberte ve eriskinde ise 4,9 mcg/dl alti ya da TSH’si prepubertal olgular için >5,5 mIU/ml ve daha sonraki dönemler için ise >4,8 mIU/ml olan olgular hipotiroidi olarak kabul edildi. Serum kalsiyumu düsük ve fosforu yüksek iken PTH’si düsük ya da normal olan olgular hipoparatiroidi olarak kabul edildi. Adrenal yetersizlik, sabah 08:00’de ölçülen bazal ACTH ve kortizol ölçümleriyle degerlendirildi (32). Tiroid bezi boyutlarinin degerlendirilmesi Dünya Saglik Örgütü evrelemesine (Tablo 1) (32), puberte evrelemesi Tanner evreleme sistemine göre yapildi (3). Verilerin istatistiksel degerlendirilmesi SPSS 16.0 for Windows’la yapilmistir. Kategorik degisken sikliklari arasindaki farklar chi-square testi ile arastirildi. Sürekli degiskenler için iki grup arasindaki dagilim student’s t testi, normal dagilim göstermeyenlerde Mann-Whitney U testi ile karsilastirildi. Ikiden fazla gruplarin karsilastirmasinda ise tek yönlü varyans analizi veya Kruskal Wallis testi kullanildi. Normal dagilim göstermeyen degiskenler için bagimli iki grup karsilastirilmasinda Wilcoxon testi kullanildi. Degiskenler arasindaki korelasyonlar Pearson korelasyon ve Spearman korelasyon katsayilari kullanilarak hesaplandi. Anlamlilik düzeyi a=0,05 (5) olarak alindi.
Bulgular
Talasemi major tanisiyla Çocuk Hematoloji Poliklinigimizden izlenmekte olan 44 hastanin 20’si (5) kiz, 24’ü (5) erkek idi. Hastalarin ortalama kronolojik yasi 13,54±7,32 (2) yil, ortalama tani yasi ise 2,52±3,25 (33) yil idi. Talasemili hastalarimizda saptadigimiz endokrinolojik bozukluklar Tablo 4 ve 5’te görülmektedir. Osteoporoz ve büyüme geriligi komplikasyonlari hariç tutuldugunda toplam 12 (2) olguda bir ya da birden fazla diger endokrin patolojiler vardi. Osteoporoz, osteopeni ve büyüme geriligi dahil edildiginde 40 (9) olguda endokrin patoloji vardi. Endokrin komplikasyon 4 olguda saptanmadi. Olgularin hiçbirinde adrenal yetmezlik yoktu. Tüm olgularin ortalama ferritin düzeyi 1976,15±1494,75 ng/ml olarak saptandi. Olgularin aylik ortalama transfüzyon sayisi 1,46±0,34 olup; 16 (4) tanesi deferoksamin, 5 (4) tanesi yalnizca deferipron, 21 (7) tanesi deferoksamin ve deferipron, 2 (5) tanesi ise deferasiroks almaktaydi. Yapilan çalismada ferritin düzeyi ile endokrin komplikasyonlar arasinda iliski saptanmadi (76) (Tablo 6). Ayrica aylik transfüzyon gereksinimi ile endokrin komplikasyonlar arasinda iliski saptanmadi (Tablo 7). Selasyon tedavisine göre ferritin düzeyleri arasinda anlamli fark bulunmadi (57) (Tablo 8). Tek deferoksamin alan 16 hastanin ortalama ferritin düzeyi 1856,81±1102,54 ng/ml iken tek deferipron alan 5 olgunun ortalama ferritin düzeyi 3346,00±958,57 ng/ml olarak bulundu. Her iki tedaviyi beraber alan 21 hastanin ortalama ferritin düzeyi 1749,52±1779,22 ng/ml iken sadece deferasiroks alan 2 hastanin ise 1884,25±372,64 ng/ml saptandi (Tablo 8). Bu çalismada tek deferipron alan ve deferoksamin ile deferipronu beraber alan 26 hasta mevcuttu. Bu hastalarin tedavilerine deferipron eklenmeden önce bakilan ortalama ferritin düzeyi 4880,26±4237,18 ng/ml iken; sonra bakilan ortalama ferritin düzeyi 1749,30±1555,24 ng/ml saptandi (1). Deferipron kullanim süresi ortalama 30,95±11,25 ay idi. Farkli selasyon tedavisi alan gruplarla endokrin patolojiler karsilastirildi, istatiksel açidan anlamli fark bulunmadi (5) (Tablo 8). Çalismada 0-9 yas gurubu ile 10-19 yas gurubu arasinda büyüme geriligi açisindan anlamli fark bulundu (p=0.049); 0-9 yas grubunda büyüme geriligi olan 3 (3) olgu varken, 10-20 yas gurubu arasinda 11 (6) olgu saptandi. Hastalarin (0-9 yas) 14’ünde (3) osteoporoz veya osteopeni, 9’unda (%60) osteoporoz, 5’inde (%33) osteopeni, 3’ünde (%20) büyüme geriligi saptanirken hiçbirinde hipotiroidi, hipoparatiroidi, adrenal yetmezlik, diabetes mellitus yoktu. Daha büyük çocuklarin ise (10-19 yas) 16’sinda (2) osteoporoz veya osteopeni, 13’ünde (9) osteoporoz, 11’inde (4) büyüme geriligi, 4’ünde (%19) hipogonadizm, 3’ünde (3) osteopeni, 2’sinde (5) hipotiroidi ve hipoparatiroidi saptandi. Bu yas grubunda adrenal yetmezlik, diabetes mellitus saptanmadi. Yirmi yas üzeri gruptaki 8 hastanin ise hepsinde (%100) osteoporoz veya osteopeni, 5’inde (5) osteoporoz, 3’ünde (5) büyüme geriligi ve osteopeni, 1 olguda (5) hipotiroidi ve 1 olguda (5) da diabetes mellitus saptandi. Bu yas grubunda adrenal yetmezlik, hipoparatiroidi saptanmadi. Büyüme geriligi, osteoporoz ve osteopeni disinda endokrin patolojisi olmayan 32 hastanin ortalama ferritin degeri 1945,18±1446,82 ng/ml iken, bir ya da daha fazla sayida endokrin patolojisi olan 12 olguda 2058,75±1680,00 ng/ml saptandi (5). Yine, yas gruplari arasinda sadece osteoporoza (99), osteopeniye (28) veya kemik hastaligina (15) sahip olma açisindan anlamli fark yoktu. Kemik hastaligi olan 38 olgunun yas ortalamasi 13,7±7,66 yil iken; kemik hastaligi olmayan 6 olgunun yas ortalamasi 12,5±7,66 yil idi (5).
Tartisma
Talasemi majorda sik transfüzyonlara bagli olarak çesitli dokularda demir birikir ve bunun sonucunda da endokrin komplikasyonlar ortaya çikar (5-11). Son yillarda talasemili olgularda tedavi olanaklarinin gelismesi hastalarin yasam sürelerini uzatirken, daha yüksek yasam kalitesinde bir hayat sürmeleri için endokrin komplikasyonlarin tani ve tedavisinin önemini daha da artirmistir. Talasemili olgularda sik görülen endokrin komplikasyonlar sirasiyla büyüme geriligi, osteoporoz gibi kemik hastaligi, hipogonadizm, hipotiroidizm, hipoparatiroidizm, diabetes mellitus olarak sayilabilir (32-37). Çalismamizda endokrin komplikasyonlarin siklik açisindan farkli selasyon tedavisi arasinda bir farklilik bulunmadi (5). Ayrica farkli selasyon tedavileri arasinda da ferritin düzeyi farkli saptanmadi (5). Bunun nedeni hastalarin ortalama yas grubunun yüksek olmasi, daha önce düzensiz selasyon kullanmalaridir. Ancak deferoksamin ile deferipronu beraber kullanan grup kendi içinde incelendiginde tedaviye deferipron eklenmesinin ferritin üzerinde anlamli bir azalmaya yol açtigi görülmüstür (1). Deferipronun etkin bir selatör oldugu degisik çalismalarla da kanitlanmistir (40-44). Çalismamizda büyüme geriligi dahil edildiginde 22 (%50) hastada an az bir endokrin patoloji varken, Güler ve arkadaslarinin Kayseri’de yaptigi benzer çalismada %73 vakada en az bir endokrin patoloji saptanmistir (39). Bizim çalismamizda %38 olguda büyüme geriligi, %6,8 olguda hipotiroidi, %13 vakada hipogonadizm saptamisken, Güler ve arkadaslari %34 vakada büyüme geriligi, %30 vakada tiroid fonksiyon bozuklugu, birer vakada puberte gecikmesi ve duraklamasi saptamistir. Karen ve arkadaslarinin yapmis olduklari çalismada 17 olgunun tamaminda en sik gonadal aksta olmak üzere (58) en az bir endokrinolojik anormallik saptanmis iken (45), bizim çalismamizda da büyüme geriligi ve osteoporozu hariç tuttugumuzda en sik olarak gonadal yetersizlik saptanmistir (6). Bu çalismada endokrin patolojiler, büyüme geriligi, osteoporoz ile yas gruplari arasinda istatistiksel birliktelik bulunmazken, yasla birlikte komplikasyonlarin arttigi; büyüme geriligi ve osteoporoz/osteopeni disindaki endokrin patolojilerine sahip tüm hastalarin yaslarinin 12.5 yas ve üstü oldugu gözlenmistir (Tablo 5). Melody ve arkadaslarinin yapmis olduklari 342 hastalik çok merkezli arsiv çalismasinda; 15 yasindan önce tiroid hastaligi, hipoparatiroidi, diabetes mellitus, hipogonadizm saptanmazken, 15 yasindan sonra komplikasyonlarin olustugu ve yasla birlikte arttigi gösterilmistir (46).
Osteoporoz ve osteopeni:
Çalismamizda 27 (3) olguda osteoporoz, 11 (%25) olguda osteopeni saptanmistir. Olgularimizda 1,5 yasinda osteopeni, 3,5 yasinda osteoporoz basladigi tespit edilmistir. Talasemili hastalarda osteoporoz sik karsilasilan bir sorundur. Artmis demir yükü, kemik iligi ekspansiyonu nedeniyle olusan kortikal incelme, selatör ajanlarin kalsiyum (Ca), fosfor (P) emilimine yaptiklari olumsuz etkiler yaninda bu olgularda siklikla görülebilen hipogonadizm ve hipoparatiroidi talasemililerde osteoporoz nedenlerini olusturmaktadir (47-49). Bu olgularda osteoblastlar üzerine olumlu etkileri olan IGF-1’in azalmis düzeyleri ile osteoporoz arasinda güçlü iliski bulan çalismalar vardir (48,49). Diger çalismalarda osteoporoz ve osteopeni görülme sikligi %90 oraninda bildirilmistir (49,50).
Büyüme:
Çalismamizda 17 (6) olguda büyüme geriligi saptanmistir. Bu olgulardaki büyüme geriliginin nedenleri olarak; kronik aneminin neden oldugu kronik hipoksemi, artmis eritropoez nedeniyle artmis kalori ihtiyacina ragmen beslenme azligi; artmis demir yükünün endokrin hipotalamo-hipofizer düzeyde yaptigi toksisite sonucu olusabilen büyüme hormonu eksikligi, hipotiroidi; puberte gecikmesi ve hipogonadizm nedeniyle pubertal büyüme hamlesinin yapilamamasi, psikososyal faktörler gibi nedenler sayilabilir (36-39). Flynn ve arkadaslarinin yapmis olduklari 31 hastalik bir çalismada 5 (12) büyüme geriligi saptanmistir (23). Bizim çalismamizda büyüme geriligi 6 yasindan sonra saptanmisken, Karen ve arkadaslarinin yapmis oldugu çalismada 10 yasindan sonra büyüme geriligi görülmüstür (45). Bu da büyüme geriliginin yasla birlikte daha çok ortaya çiktigini desteklemektedir.
Hipogonadizm:
Çalismamizda 6 olguda hipogonadizm (6) saptandi. Gecikmis puberte, talasemili olgularda büyümeyi de etkileyen sikça görülen endokrin sorunlardan biridir. Italya’da yapilan bir çalismada 12-16 yas arasi talasemi majörlü 250 adölesan arasindan kizlarin %38’nin, erkeklerin ise %67’sinin puberte bulgusuna sahip olmadigi saptanmistir (51). Flynn ve arkadaslarinin yapmis oldugu çalismada 31 hastanin üçünde (67) klinik hipogonadizm (23), Melody ve arkadaslarinin yapmis oldugu çalismada ise %40,35 olguda hipogonadizm saptanmistir (46).
Hipotiroidizm:
Olgularimizda hipotiroidizm 12,5 yasindan sonra 3 (8) vakada saptandi. Hipotiroidi genelde ikinci dekatta ortaya çikmaktadir. Tiroid bezinde demir birikimine sekonder ortaya çikan primer hipotiroidi sekonder hipotroididen daha sik görülmektedir. Talasemili olgularda hipotiroidi görülme sikligi %6-16 arasinda bildirilmistir (52,53). Türkiye’de yapilmis bir çalismada hipotiroidi en erken 10 yasinda saptanmistir (38).
Diabetes mellitus:
Çalismamizda 44 olgunun bir tanesinde diabetes mellitus saptanmistir. Ellis ve arkadaslari (58) yaptiklari bir çalismada 4 olgunun postmortem pankreas incelemesinde ileri derecede fibrozis saptamisken, bunlarin yalnizca bir tanesinde yasarken diabetes mellitus tanisi konmustur. Talasemi majorun bilinen bir komplikasyonu olmakla birlikte daha az siklikta ve ileri yasta ortaya çikan bir komplikasyondur. Bu nedenle 10 yasindan büyük olgulara en az yilda bir kez açlik ve tokluk kan sekeri bakilmalidir. Açlik kan sekeri 100 mg/dl’nin üzerinde ise mutlaka oral glukoz yükleme testi yapilmalidir.
Adrenal yetmezlik:
Adrenal yetmezlik talasemililerde olustugunda hayati tehdit edebilen bir durumdur. Bizim çalismamizda adrenal yetmezlik saptanmamisken literatürde de çok nadir bildirilmektedir (39,40,41,42,43,44,45,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59). Sonuç olarak bu çalismada talasemi majorlü olgularda yasla birlikte endokrin komplikasyonlarin arttigi gösterilmistir. Bu hastalar 10 yasindan önce büyüme geriligi ve osteoporoz, 10 yasinda sonra ise hipogonadizm basta olmak üzere diger endokrin komplikasyonlar yönünden yakin izlenmelidir.