Giris
Yasamin ilk haftasinda normal term yenidogan bebeklerin %60-%70’inde ve prematüre bebeklerin %80’inde sarilik mevcuttur (1). Term bir yenidoganda 14 günden uzun süren sarilik tablosu uzamis sarilik olarak tanimlanir ve altta yatan önemli bir hastaligin belirtisi olabilir (2,3). Anne sütü ile beslenen bebeklerin %15 ile %40’inda sariligin 14 günden uzun sürebilecegi unutulmamalidir (4). Bu nedenle uzamis sarilik vakalarinin en önemli nedeni anne sütü sariligi olsa da, diger nedenler de akilda tutulmalidir (2). Uzamis sariligi bulunan bir yenidoganin tani ve tedavisinin planlanmasi için etyolojik açidan degerlendirilmesi gerekmektedir. Altta yatan nedenin belirlenmesi prognoz tahmini için hekime yardimci olacaktir. Ancak, uzamis sarilik ile basvuran bir bebekte istenecek tetkikler yönünde fikir birligi saglanamamistir (4,5). Bu arada uzamis sarilikli vakalarda direkt bilirubin düzeyinin yüksek olup olmadiginin belirlenmesi de istenecek tetkikler, tani ve tedavi açisindan önem tasimaktadir (6). Bu çalismada farkli nedenlere bagli olarak ortaya çikabilen uzamis sarilik olgularinda etyolojik nedenlerin belirlenmesi, etyoloji ile bilirubin düzeyleri arasinda bir iliski olup olmadigini saptanmasi amaçlandi.
Gereç ve Yöntem
Bu prospektif çalismaya Ocak 2007-Aralik 2007 tarihleri arasinda Uludag Üniversitesi Tip Fakültesi Çocuk Sagligi ve Hastaliklari AD, Çocuk polikliniklerine uzamis sarilik sikayeti ile basvuran toplam 154 bebek alindi. Uzamis sarilik kriteri olarak 14 gününü doldurmus bir yenidoganda total bilirubin düzeyinin 5mg/dl’nin üstünde olmasi kabul edildi (2). Çalisma Uludag Üniversitesi Tip Fakültesi Etik Kurulu tarafindan onaylandi ve ailelerden yazili onam alindi. Yazili onam vermeyen ailelerin bebekleri çalismaya dahil edilmedi. Uzamis sarilikli bebeklerin ailelerinden ayrintili prenatal, natal ve postnatal öykü alinarak fizik muayeneleri yapildi. Prenatal öyküde anneler gestasyonel dönemde geçirdikleri sistemik hastaliklar ve enfeksiyonlar açisindan sorgulandi. Dogum öyküsünde bebeklerin dogum haftalari, dogum sekli ile dogum agirliklari ve zor dogum öyküsü olup olmadigi ögrenildi. Postnatal öyküde ise anne ve bebek kan gruplari, sariligin ilk ne zaman fark edildigi, ne kadar süreden beri devam ettigi, daha önce tetkik yapilip yapilmadigi ve en yüksek bilirubin degerleri sorgulandi. Bebeklerin beslenme durumlari degerlendirilerek sadece anne sütü, anne sütü ve formula, ya da sadece formula ile beslenmeleri ve basvuru anindaki agirliklari kaydedildi. Serum total bilirubin düzeyi 5 mg/dl’nin üzerinde olanlardan hemogram, periferik yayma, retikülosit, anne ve bebek kan gruplari, direkt coombs testi, total, direkt ve indirekt bilirubin (TB, DB, IB), serum aspartat transaminaz (AST), serum alanin transaminaz (ALT), viral belirteçler, tiroid fonksiyon testleri, enzim kanlari (glikoz-6 fosfat dehidrogenaz ve pürivat-kinaz), tam idrar tetkiki ve idrar kültürü alindi. Sarilik, tek basina sepsisin ilk ve tek belirtisi olabilecegi için olgularda AST, ALT ile birlikte sepsis degerlendirilmesi yapildi (7). Yine öykü, klinik bulgu ve yapilan laboratuar tetkikleri ile gerekli görülen veya direkt bilirubin yüksekligi olanlara batin ultrasonografisi yapildi. Idrar yolu enfeksiyonu tanisi, idrarin mikroskopik incelenmesinde her sahada bes ve üstü lökosit görülmesi ve steril sartlarda sonda ile alinan idrar kültüründe 105 ve üzeri koloni ve tek mikroorganizma üremesi ile konuldu. Idrar yolu enfeksiyonu tanisi konulanlarda böbrek fonksiyon testleri ve renal ultrasonografi ile Teknesyum 99m dimerkaptosüksinik asid (DMSA) böbrek sintigrafileri gerçeklestirildi. Bu hastalar antibiyotik profilaksisi ile taburcu edilip, izlemde voiding sistoüretrografi çekilmesi planlandi. Serum total T3 ve T4 degeri düsük ve TSH>20 µIU/ml’nin üzerinde olan olgulara konjenital hipotiroidi tanisi konuldu. Etyoloji saptanan bebeklere sebebe yönelik tedavi baslandi. Etyoloji saptanamayan ve anne sütü ile beslenen grup, anne sütüne bagli uzamis sarilik tanisi ile izleme alindi. Fototerapi sinirindaki bebeklere fototerapi baslandi. Takipte bilirübin degeri 5 mg/dl’nin altina düsen bebekler izlemden çikarildi. Hastalar bilirübin düzeylerine göre hafif ve agir hiperbilirubinemi (Total bilirübin düzeyi 17 mg/dl olan agir hiperbilirubinemi) olarak 2 gruba ayrilarak, demografik özellikleri ve etyolojiye göre karsilastirildi (8). Istatistiksel analizde SPSS 13 programi kullanildi. Gruplar arasi karsilastirmalarda ki-kare testi kullanildi ve p<0,05 istatistiksel anlamli kabul edildi.
Bulgular
Çalismaya 90 erkek (%58) ve 64 kiz (%42) olmak üzere toplam 154 bebek alindi. Bebeklerin dogum sekline bakildiginda 72 tanesi sezaryen (%47) ve 82 tanesi normal spontan vajinal yol (%53) ile dogurtulmuslardi. Olgularin ortalama dogum agirligi 3140±130 gram (2400 gram ile 4500 gram arasi), ortalama dogum haftasi 39,1±1,8 hafta (36 ile 40 hafta arasi), basvuru anindaki ortalama agirliklari 3680±210 gram (2475 gram ile 5700 gram arasi) ve ortalama basvuru yasi 20±4,6 gün (14 ile 40 gün arasi) idi. Olgularin etyolojiye yönelik siniflandirilmasinda; ABO ve Rh uygunsuzlugu, eritrosit membran defekti ile enzim eksikligi olanlar hemolitik grupta, idrar yolu enfeksiyonu ile diger klinik bakteriyel enfeksiyon bulgulari (ates yüksekligi, emme ve aktivitede azalma, CRP pozitifligi ve kan kültürü pozitifligi) olanlar sepsis grubuna dahil edildi. Konjenital hipotiroidi saptanan hastalar üçüncü grubu olustururken, tetkik sonuçlari normal saptanip, altta yatan nedenin saptanamadigi olgular da anne sütü sariligi olarak dördüncü grubu olusturdu. Etyolojide yer alan tüm nedenlere göre olgularin dagilimi Tablo 1’de gösterilmistir. Olgular bilirubin düzeylerine göre gruplandirildiginda, total bilirubin düzeyi 17 mg/dL olanlar grup 2 olarak adlandirildi. Grup 1’de 130 olgu (%84), grup 2’de 24 olgu (%16) mevcuttu. Idrar yolu enfeksiyonu ve klinik sepsis bulgusu olan toplam 44 vaka (%29) saptandi. Bu 44 hastanin 23 tanesinde (%52) idrar yolu enfeksiyonu (IYE) mevcuttu. Idrar kültüründe 10 olguda Escherichia coli (%43), 7 olguda Klebsiella pneumoniae (%30), 4 olguda Enterobacter aerogenes (%18), 2 olguda Enterococcus faecalis (%9) üremesi saptandi. Idrar kültüründe üreme saptanan 23 hastanin 16 tanesi erkek (%70), 7 tanesi kiz (%30) idi. Idrar kültüründe üreyen etkenler ile bilirubin düzeyi, tani yasi, dogum agirligi, dogum sekli ve cinsiyet arasinda anlamli farklilik bulunmadi (5). Batin ultrasonografilerinde 3 hastada tek tarafli minimal pelvikalisiyel ektazi, 3 hastada hidronefroz ve 1 hastada tek tarafli grade 1 vezikoüreteral reflü (VUR) saptandi. Ancak sariligin siddeti ile bu anormallikler arasinda bir iliski mevcut degildi. Klinik olarak sepsis düsünülen 20 olguda kan kültür üremesi saptanmadi ve antibiyotik tedavisi sonrasi sariliklari geriledi ve enfeksiyon belirteçleri normale döndü. Hemolitik grupta toplam 16 vaka (%10) mevcuttu. Bunlardan 6 tanesinde Rh uygunsuzlugu, 5 tanesinde ABO kan grubu uygunsuzlugu, 3 hastada glikoz-6 fosfat dehidrogenaz enzim eksikligi, 1 hastada eritrosit membran defekti ile 1 hastada da sub grup uygunsuzlugu saptandi. Hemolitik grupta kan grubu uyusmazligi olan tüm hastalarda direkt coombs testi pozitif olarak saptandi. Bu vakalarin 11 tanesi grup 1, 5 tanesi grup 2 olarak siniflandirildi. Bu gruptaki tanilar ile bilirubin düzeyi, tani yasi, dogum agirligi, dogum sekli ve cinsiyet arasinda anlamli farklilik bulunmadi (5). Uzamis sarilik ile basvuran 13 bebekte (%8) konjenital hipotiroidi saptandi. Benzer sekilde TSH düzeyi ile bilirubin düzeyi, tani yasi, dogum agirligi, dogum sekli ve cinsiyet arasinda anlamli farklilik bulunmadi (5). Bilirubin derecesine göre hipotiroidisi olan bebeklerin hepsi grup 1’de idi. Geri kalan 81 hastada (%53) tüm tetkikler normal olup, anne sütüne bagli uzamis sarilik tanisi konuldu. Bu grupta, tani anindaki ortalama bilirubin düzeyi (10) diger gruplara oranla daha düsük bulunmasina ragmen (11) bu farklilik istatistiksel olarak anlamli degildi (5). Bunlarin hepsi anne sütü ile beslenmekte idi. Bu grupta da bilirubin dereceleri ile dogum agirligi, cinsiyet, dogum sekli, tani yasi arasinda istatistiksel anlamli farklilik saptanmadi (5). Bu 4 grup kendi arasinda sarilik dereceleri açisindan karsilastirildiginda, hemolitik, anne sütü ve hipotiroidi gruplarindaki vakalarin çogu grup 1’de iken, grup 2’de en yüksek oranda sepsis ve idrar yolu enfeksiyonu grubuna ait bebekler mevcuttu. (5).
Tartisma
Yenidogan bebeklerin çogunda klinik olarak sarilik görülmektedir. Sarilik siklikla hafif olup, kendini sinirlayicidir ve genellikle fizyolojik olarak kabul edilmektedir (9). Ancak, bazi sariliklar beklendigi sekilde gerilemez ve uzamis sarilik ortaya çikabilir (10). Uzamis sariliklarda etyolojide çesitli faktörler mevcut olup, her birinin tedavisi, izlemi ve prognozu farklilik tasidigi için nedenin belirlenmesi önem tasimaktadir. Bu çalismada uzamis sarilik sikayeti ile basvuran toplam 154 bebekte etyolojinin belirlenmesi amaçlandi. Bu çalismada vakalar etyolojik olarak degerlendirildiklerinde anne sütü sariligina bagli uzamis sariliklar, idrar yolu enfeksiyonu ve sepsise bagli uzamis sariliklar, hemolitik hastaliklara bagli uzamis sariliklar ve konjenital hipotiroidiye bagli uzamis sariliklar olmak üzere 4 ana gruba ayrildilar. Çalismamizda uzamis sarilik ile basvuran olgularin büyük çogunlugunu (%53), altta hiçbir nedenin saptanamadigi ve anne sütüne bagli uzamis sarilik oldugu kabul edilen vakalar olusturmustur. Anne sütü ile beslenen bebeklerin yaklasik üçte birinde yasamin üçüncü haftasinda klinik olarak sarilik oldugu ve bunlarin da üçte ikisinde yüksek indirekt hiperbilirübinemi mevcut oldugu bildirilmistir (11). Ilk olarak anne sütünde bulunan ve hepatik glukuronil transferaz enzim inhibitörü olan pregnanediolün sariliga neden olabilecegi öne sürülmüs olsa da, günümüzde birincil faktör olmadigi ancak olayda katkisinin bulundugu kabul edilmektedir (11,12). Günümüzde en fazla ilgi çeken ve tartisilan mekanizma ise anne sütünde mevcut tanimlanamayan bir faktörün bilirubinin intestinal emilimini arttirmasidir. Bunun disinda yüksek bilirubin üretiminden çok artmis bilirubin emiliminin de anne sütü sariligini arttirdigi da öne sürülmektedir (11,12,13). Anne sütüne bagli sariliklar 16. haftaya kadar uzayabilse de, tüm bebeklerde bu süre zarfinda normale dönmektedir (4,5,6,7,8,9,10,11). Anne sütü sariligi, normal fizyolojik sariligin uzamasi olsa da, asiri yüksek degerler de patolojik sarilik nedenleri ekarte edilmelidir (11). Bizim çalismamizda da diger patolojik sarilik nedenleri ekarte edilerek anne sütü sariligi tanisi konulmustur. Daha önce yapilan bir çalismada anne sütü ile beslenen bebeklerin büyük çogunlugunda serum bilirubin düzeyinin 9 mg/dL’nin altinda oldugu bildirilmis olup (14), bizim çalismamizdaki bulgular da bu çalisma ile uyumludur. Anne sütü sariliginda 20 mg/dL bilirubin düzeylerine kadar tedavi uygulanmaz, 25 mg/dL’nin üzerindeki bilirubin düzeylerinde fototerapi uygulanabilir (11). Çalismamizda ikinci siklikta bulunan etyoloji idrar yolu enfeksiyonu ve sepsis idi. Bugüne kadar bazi çalismalarda açiklanamayan sariligin yenidoganlarda bakteriyel enfeksiyon ile iliskili olabildigi bildirilse de (15), Amerikan Pediatri Akademisi bu enfeksiyonlarin arastirilmasini önermemektedir (16). Bilgen ve ark. (17) 102 sarilikli çocukta %8 oraninda idrar yolu enfeksiyonu bildirmislerdir. Ghaemi ve ark. (18) da 400 sarilikli term bebegi incelemisler ve %5,8 oraninda bir idrar yolu enfeksiyonu saptamislardir. Bizim çalismamizdaki %14 oranindaki idrar yolu enfeksiyonu orani, hem term hem de preterm bebekleri dahil etmemiz ile iliskili olabilir. Ancak, çalismamizda idrar yolu enfeksiyonu olan olgularin erkek cinsiyette daha fazla olmasi ve idrar kültüründe saptanan etkenler de literatür ile uyumlu idi (17). Bilgen ve ark.’nin (17) çalismasi ile uyumlu olacak sekilde vakalarimizda indirekt bilirubin hakimiyeti mevcuttu. Çalismamizda ortaya çikan diger bir bulgu ise, idrar yolu enfeksiyonu ve sepsisi olan olgularin %20’si 1. grupta iken, vakalarin %42’sinin grup 2’de olmasi ve 4 grup içinde sadece idrar yolu enfeksiyonu olanlarda istatistiksel olarak anlamli olacak sekilde daha yüksek indirekt bilirubin düzeylerinin bulunmasi idi. Uzamis sariligi olan vakalarimizdaki etyolojik nedenlerden üçüncü grubu %10 orani ile hemolitik hastaliklar olusturmustur. Bu grubun da %69’unu ABO ve Rh kan grubu uygunsuzluklari olusturmustur. Tuygun ve ark. (19) uzamis sarilikli 231 hastayi degerlendirdikleri çalismada etyolojiyi saptayamadiklari grup çikarildiginda en sik etyolojik nedenin %14,7 orani ile hematolojik hastaliklar oldugunu ve bunun da kan grubu uyusmazliklarina bagli oldugunu bildirmislerdir. Arsan ve ark. (20) da hemolitik hastaliklarin %8,7 oraninda uzamis sarilik etyolojisinde rol oynadigini bildirmislerdir. Bizim bulgularimiz bu çalismalarda verilen oranlara benzerdir. Çalismamizda hipotiroidi de uzamis sarilikli tüm vakalarin %8’inde etyolojik neden olarak saptanmistir. Literatürde çesitli çalismalarda bu oran %1,2 ile %25 arasinda bildirilmis olup, çalismamiz bunlarla uyumludur (19-22). Özet olarak uzamis sarilikli 154 yenidogan bebegi içeren bu çalismamizda en sik etyolojik nedenler olarak anne sütü sariligi, idrar yolu enfeksiyonu ve sepsis, hemolitik nedenler ve konjenital hipotiroidi saptanmistir. Birbirinden farkli bu durumlar arasinda bilirübin düzeyi 17 mg/dL’nin üstünde olan bebeklerde idrar yolu enfeksiyonu ve sepsis diger nedenlere göre daha yüksek oranda saptanmistir. Diger nedenlerde ise bilirubin düzeyleri siklikla 17 mg/dL’nin altinda saptanmistir. Bu nedenle özellikle 17 mg/dL’nin üzerinde bilirubin yüksekligi olan bebeklerde tam idrar tetkiki ve sonda veya suprapubik aspirasyon ile steril idrar kültürü alinmalidir. Ayrica 17 mg/dL’nin altindaki bilirubin düzeylerinde de etyolojinin belirlenmesi için hemogram, total, direkt ve indirekt bilirübin düzeyleri, tiroid fonksiyon testleri degerlendirilmelidir.
