K Vitamini
Vitamin K (VK), pihtilasma proteinlerinin aktif formlarinin sentezinde etkili, normal koagülasyonun saglanmasinda hayati öneme sahip yagda eriyen esansiyel bir vitamindir (1,2). Danimarkali bilim adamlari Henrik Dam ve Edward Adelbert Doisy 1929 yilinda, suni diyetle beslenen civcivlerin bagirsaklarinda, deri alti yag katinda ve beyinlerinde kanamalar olustugunu saptamislardir. Çalismalarinin sonucunda 1943 yilinda K vitamininin dogal seklini izole ederek Nobel ödülünü almislardir. Dogumda profilaktik olarak verilmesi son 70 yildir kabul edilmistir (3-5). 1940’da dogumda 1 mg agizdan (PO) VK-3 verilen bebeklerde, dogumdan sonraki 2-8. günlerde görülen kanamadan ölümlerin 5 kat azaldigi gösterilmistir (6-8). 1953’de yüksek doz kullanimin hemolitik anemi yaptigi saptanmistir. 1956’da ciddi sarilik ve konjuge olmamis bilirubinin beyine geçisi sonucu kernikterus ile ölüm bildirilmistir. 1990’li yillarda, yenidoganlarda VK destegi için yapilan enjeksiyonla; çocukluk çagi kanserlerinin (özellikle lösemi) gelisimi arasinda bir baglantinin varligi ileri sürülmüstür. Bunun üzerine bazi Avrupa ülkeleri, Avustralya ve Yeni Zelanda’da oral tedaviye geçilmistir. Ancak VK eksikligine bagli kanamalarda artis olmasi üzerine tekrar intramusküler (IM) tedaviye geçilmistir. Daha sonra yapilan çalismalarda VK’nin çocukluk çaginda lösemi riskini arttirdigina dair veri yoktur (9-12). K vitamininin metabolizmasi ve kaynaklari Vücuttaki vitamin K depolari, diyetle alimin olmadigi saglikli bireylerde bir hafta yeterlidir. Diyet VK’nin ana kaynagidir. Vitamin K’nin %80-85’i terminal ileumdan emilir. Etkili emilim için ileumun normal villus yapisina sahip olmasi, safra tuzlari ve normal yag emilimi gereklidir (13). Ispanak gibi yesil yaprakli sebzeler, brokoli, brüksel lahanasi, kuskonmaz, lahana, karnabahar, yesil bezelye, fasulye, yesil çay, zeytin, zeytinyagi, soya tohumu, et (sigir karacigeri), yumurta, tahillar ve mandira ürünleri zengin kaynaklardir. Pisirme vitamini uzaklastirmaz. Donmus yiyeceklerde VK tahrip olabilir (Tablo 1) (14). Tablo 2’de günlük VK gereksinimi gösterilmistir (15,16).
K vitamini Formlari 1-Yagda Eriyen Form
a.VK-1 (fitanadion): Yesil yaprakli sebzelerden diyet yolu ile alinan, VK’nin dogal formu ve esas kaynagidir. Karacigerde metabolize olur, safra ve idrarda atilir. Vitamin K-1, VK-3’den daha hizli ve uzun etkiye sahiptir. Isiktan korunmalidir (17). b.VK-2 (menakinon): Barsak flora bakterilerinin (özellikle gram pozitif bakteriler) yaptigi dogal bir üründür. Insan gereksiniminin daha küçük bir kismini karsilar. Hayvansal yiyeceklerde bulunur. Vitamin K-1 ve VK-2 diyetten emilir. Dihidrovitamin K olarak isimlendirilen aktif formuna dönüsür (17).
2. Suda Eriyen Form
a.VK-3 (menadion): Güçlü, sentetik ve suda eriyen formudur. Alerjik reaksiyonlar ve bazi toksik etkilere neden olabilir (17).
K Vitamininin Biyolojik Rolü
Vitamin K, VK bagimli proteinlerin glutamik asit rezidülerinin posttranslasyonel kimyasal degisimi için kofaktördür. Bu reaksiyon, normal trombotik yolu baslatmak için hayati rol oynar. VK bagimli proteinlerin kalsiyum kanallari yoluyla yüzey fosfolipitlerine baglanmasini saglar ve pihtilasma faktörlerinin aktif formlarinin sentezi gerçeklesir. Bu reaksiyon mikrozomal enzimler ile vitamin K epoksit döngüsü ile gerçeklesir (Sekil 1) (18,19). VK bagimli proteinler kan pihtilasmasina sinirli degildir. Hücre siklus regülasyonu ve hücre-hücre adezyonu (tirozin kinaz) için de önemlidir. Kanser gelisiminde tirozin kinaz aktivasyonu önemlidir (20). VK yoklugunda, vitamin K yoklugu proteini (Protein induced by vitamin K absence: PIVKA) meydana gelir. PIVKA üreten pankreasin hepatoid karsinomasi da tanimlanmistir. PIVKA-II protrombinin karboksile olmamis formudur ve VK eksikliginin tanisinda kullanilabilmektedir (21,22). Koagülasyon proteinleri disinda birçok VK bagimli protein kemik, kikirdak, böbrek, akciger ve diger dokularda da bulunur. Bunlar arasinda kemik proteini olan osteokalsin ve matriks Gla proteini iyi bilinmektedir. Osteokalsin, osteoblastlar tarafindan sentezlenen en önemli non-kollojenez kemik proteinidir ve kemik gelisiminde önemli rol oynar. VK eksikliginde artmis fraktür riski vardir (23-26). K vitaminine bagimli koagulasyon faktörleri karacigerde sentezlenir ve dolasima salinir. 1.Prokoagülan faktörler: Faktör (F) 2-7-9-10 2.Antikoagülan faktörler: Protein C (PC) ve protein S (PS) Birbirine zit iki etkisine ragmen, VK eksikliginde prokoagülan proteinlerin göreceli inaktivitesine bagli kanama ön planda görülür (27,28).
K Vitamini Eksikliginde Risk Faktörleri
Beslenemeyen ve tamamen anne sütü alan bebeklerin küçük bir kisminda semptomatik eksiklik gelisebilir. Yenidoganlar ve özellikle prematürelerde daha sik görülür. Dogumda F II seviyesi ve VK depolari düsük oldugu için, beslenemeyen bebeklerde risk daha fazladir. Anne sütü disinda, bir ikincil kaynak baslayincaya kadar; barsaktaki bakteriyel aktivite, yenidogandaki VK’nin tek kaynagidir. Antikonvulzan alan annelerin bebeklerinde risk vardir (29,30). VK bagimli faktörlerin eksikliginin nedenleri (13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27):
1. Prematürite
a)Vitamin K’ya cevap veren b)Vitamin K’ya cevap vermeyen (immaturite, enfeksiyon, hipoksi, azalmis hepatik perfüzyon) eksiklik.
2. Diyet kaynakli
Anne sütü, süt çocugu gereksiniminin % 20’sini karsilar.
3. Degismis bakteriyel kolonizasyon
a)Kusma, asiri ishal b)Malabsorbsiyon sendromlari (çölyak hastaligi, kistik fibroz, biliyer atrezi, GIS obstrüksiyonu) c)Antibiyotikler (anne sütünde bulunanlarda dahil): Asiri kullanim VK’yi aktive eden bakterileri yok eder.
4. Hepatosellüler hastaliklar
a)Akut (Reye sendromu, akut hepatit) b)Kronik (siroz, Wilson hastaligi, alfa-1 antitripsin eksikligi)
5. Ilaçlar
Kumadin, salisilatlar, antikonvülzanlar, rifampisin, izoniazid, bazi sülfanamidler gibi ilaçlar (karaciger fonksiyonlarini degistirerek ya da normal barsak bakterilerinin olusturdugu florayi yok ederek) Süt çocuklari risk altindadir. Bunun nedenleri; 1. Plasentadan fetusa VK geçisi eksiktir. Infantlar düsük VK düzeyi ile dogarlar. 2. Anne sütünde VK seviyesi yetersizdir. Anne sütü, süt çocugu gereksiniminin %20’sini karsilar. 3. Düsük kolonik bakteri sentezi bulunmaktadir, sindirim kanali sterildir. 4. Vücut VK depolarinin düsük olmasi (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17)
Klinik Bulgular
VK eksikligine bagli, enjeksiyon yerleri, mukozalar, göbek, gastrointestinal sistem, genitoüriner sistem, retroperitoneal bölge, intrakranial bölgede kanamalar görülebilir. Dis eti kanamasi, deride kolay morarma, melena, burun kanamasi, hematüri, sünnet bölgesinde asiri kanama görülebilir (16,17). Yenidoganlarda 3 farkli sekilde kanama gelisebilir (Tablo 3) (15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28). a)Erken form b)Klasik form c)Geç form Laboratuvar Yenidogandaki hemostaz dengesi eriskinlerden ve diger yas grubu çocuklardan oldukça farklidir. Pihtilasma faktörü düzeyleri yenidoganda oldukça düsüktür. Eriskin seviyesine altinci aydan önce ulasamaz. Ancak fibrinojen (Faktor I), FV ve FVIII hayatin ilk günlerinde dahi normal düzeydedir. Yenidoganlarda antikoagulan proteinlerde (Antitrombin, protein C, protein S) düsük seviyededir. Vitamin K’ya bagimli pihtilasma faktörleri yasamin ilk birkaç gününde daha fazla düser ve yaklasik üçüncü günde en düsük seviyeye ulasir (Tablo 4) (15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27). Vitamin K eksikliginde en çok etkilenen protein protrombin (FII)’dir. Protrombin seviyesi normalin %10-15’ine düserse küçük travmalarla dahi kanama meydana gelebilir. Protrombin seviyesi %10’un altina düserse belirgin bir sebep olmaksizin ciddi spontan kanama meydana gelebilir (13,14,15,16). Saglikli yenidoganda protrombin zamani (PT) ve aktive parsiyel tromboplastin zamani (aPTT) uzundur. Yüksek alfa-2-makroglobulin plazmini kolayca bloke ederek yenidogani kanamalardan korur. In-vitro yapilan kanama zamani testi von Willebrand faktör antijen (vWF Ag) ve aktivitesinin yüksekligi nedeniyle yenidoganlarda kisadir. Yenidoganlarda trombositer faz iyi calisir. Vitamin K eksikligi kanamasinda PT ve aPTT uzar. En duyarli ve tani koydurucu belirteç uygun antikorlarla (ELISA) ölçülen PIVKA’nin yüksek seviyesidir. Vitamin K eksikliginde PT ve aPTT birkaç dakika olabilir. VK seviyesi yenidoganlarda düsük oldugundan, tani için ölçümü gereksizdir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16).
Ayirici Tani
1.Karaciger hastaliklari: Vitamin K eksikligine bagli kanamada F I ve trombin zamani (TT) normal olarak bulunur. Karaciger hastaliklarinda F II, F VII, F IX, F X’a ilaveten F I ve F V seviyesi de düser. 2.Yaygin damar içi pihtilasma (YDP): YDP’de parçalanmis eritrositler ve trombosit sayisinda azalmasinin yanisira; F I, F V, F XIII seviyesi azalir ve TT uzar (27). 3.Fazla miktarda vitamin E, VK’yi antagonize edebilir. 4.Lupus antikoagulan gibi endojen koagulasyon inhibitörlerinin meydana geldigi hastaliklarda eksiklik meydana gelebilir. 5.Kilo verdiren ilaçlar yag emilimini engeller, böylece VK emilimini engeller. 6.Radyoterapi ve X-ray VK’yi tüketebilir. 7.Hemodiyaliz ve agir yaniklarda da eksiklik meydana gelir. 8.Konjenital faktör eksiklikleri de ayirici tanida düsünülmelidir (Tablo 5) (27,28,28,29,30,31,32,33,34,28,29,30,31,32,33,34,35).
Profilaksi
IM/PO/IV profilaksi uygulanabilir. Antikonvülzan, antitüberküloz ve antikoagulan tedavi alan hamile kadinlara profilaksi önerilir. Dogum öncesi 2-4 hafta içinde veya 3. trimester süresince günde 5 mg VK-1 destegi verilmelidir. Hamilelikte VK desteginin güvenilirligi bilinmemektedir. Anneye antenatal 10 mg (2-7 gün), IM ya da IV VK-1 verildikten sonra preterm kordon kaninda F II artmis bulunmustur. Peri/intraventriküler kanama VK-1 alan anne bebeklerinde %32 (almayanlarda %53) olarak belirgin az bulunmustur (15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37). IM VK’ya göre daha az travmatik, ucuz ve kolay uygulanabilir olmasi nedeniyle son zamanlarda oral VK uygulamasi gündeme gelmistir. Yapilan çalismalarda tek doz oral ve IM proflaksi ile erken tip VK eksikligine bagli kanama görülmesi arasinda bir fark saptanmamistir. Ancak geç tip kanama, tek doz oral profilaksi alan olgularda daha sik görülmektedir. Bu nedenden dolayi tekrarlayan doz uygulamalari gerekmektedir. Sonuç olarak; erken tip kanamayi engellemede oral tedavi IM tedavi kadar etkilidir, ancak geç tip kanamayi engellemede oral VK için tekrar dozlarinin gerekmesi ve IM VK’nin daha etkili oldugunun gösterilmesi nedeniyle; ülkemizde bütün yenidoganlara dogumdan sonra 1 saat içinde rutin 1 mg VK IM enjeksiyon uygulamasi önerilmektedir (28).
VK Profilaksisi Uygulanan Diger Durumlar
1.Osteoporoz: Kemiklerde kalsiyumun uygun kullanimi için gereklidir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20). 2.Kistik fibroz 3.Yilan sokmasi 4.Böbrek taslari: Tas olusumunu önler. 5.Deri yaralari: Deri yaralarini tedavi etmede kullanilir. Bunu antioksidan etkisi ile saglar. 6.Vitamin K-3, kanserli kemik iligi hücrelerinin büyümesini inhibe edebilir. Vitamin K-2 bazi lösemik hücrelerin apopitozisine neden olur. Vitamin C ile birlikte yüksek dozlarda tümör büyümesini inhibe edebilir. Ancak bu konuda yeterli çalisma yoktur (41-45).
Tedavi
Vitamin K-1’in oral formunun emilimi için ince barsakta az miktarda safraya gerek vardir. Bu nedenle acil durumlarda kullanilamaz (17). Koruyucu doz uygulanmamis bir bebekte VK eksikligine bagli kanama gelisirse VK intramusküler verilmemelidir. Vitamin K 1 mg/kg olarak yavas intravenöz (IV) veya subkutan (SC) yapilmalidir. SC yapilan VK’nin emilimi hizlidir (15). IV uygulama ile nadiren yasami tehdit eden anaflaktik reaksiyonlar gözlenebilir. Acil durumlarda alerjik/anaflaktik reaksiyonlara karsi dikkatli olarak 10-20 mg VK %5 dekstroz veya izotonik sodyum klorür içinde IV olarak 1 saatte verilir. Total parenteral beslenenlerde VK uygulamasi 12-24 saat içinde VK eksikligini düzeltir. TPN alan olgulara haftada bir VK destegi önerilir (38). Göbek kanamasi gibi acil olmayan kanamalarda, VK yapilabilir ve 4 saat sonra yanit degerlendirilir. Hayati tehdit eden acil kanamalarda VK’ya ek olarak taze donmus plazma, protrombin kompleks konsantresi (F2-9-10) veya rekombinant F VIIa uygulamasi ile kanama kontrol altina alinabilir (15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46).
Yan Etkiler
Enjeksiyon yerinde hassasiyet, kizariklik, ilaç alimindan 1-2 hafta sonra ortaya çikan eritamatöz ve veziküler lezyonlardan sklerodermaya kadar giden cilt lezyonlari görülebilir. Özellikle IV uygulamalardan sonra hipotansiyon, nöbet, serebral tromboz, gögüs agrisi, anaflaktoid reaksiyon ve akut kardiyovasküler kollaps gelisebilir. Glukoz 6 fosfat dehidrogenaz eksikligi olanlarda hemolitik anemi, hiperbilirubinemi ve kernikterus gelisebilir. IM uygulamalardan sonra hematom, osteomyelit, damar ve sinir zedelenmesi nadiren gelisebilir (15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38).
