Bagisiklik sisteminin hücreleri, kemik iliginin kök hücre adi verilen farkli yönde gelisme yetenegi olan primitif hücrelerinden köken alir. Bu grupta; B ve T lenfositler, dogal öldürücü hücreler (Natural Killer), myeloid hücre yönünde farklilasma gösteren monosit ve polimorf nüveli lökositler yer alir.

Immün Sistem Ontogenezi

B ve T lenfositler, dogal öldürücü hücreler tarafindan sentez edilen ve salgilanan bir çok protein vardir. Bunlar çesitli hücrelerle etkilesime giren interlökinler olarak adlandirilan sitokinlerdir ve immün sistem hücrelerinin farklilasmasini, çogalimini uyarirlar (1).Lenfoid hücreler dogumdan önce karaciger ve kemik iliginde; dogumdan sonra primer lenfoid organlarda olgunlasirlar. T hücreleri timusta, B hücreleri kemik iliginde farklilasmakta ve olgunlasmaktadir. Olgunlasan lenfositler kan dolasimi ile sekonder lenfoid organlar yerlesirler. T ve B lenfositler yüzey membranlarindaki reseptörler ile taninirlar. Bu reseptörlere karsi monoklonal antikorlar gelistirilmistir. Bu antikorlar floresan boyalarla isaretlenmekte ve akim sitometresi yöntemi ile sayilabilmektedir. Monoklonal antikorlarla saptanan bu yüzey antijenleri CD (farklilasan antijen gruplari) olarak adlandirilir . Timusta pre T hücreleri CD-2, CD-5, CD-7 tasirken, olgun T lenfositleri CD4 ve CD8 olmak üzere iki alt gruba ayrilir. Olgun T lenfositlerinin %75i helper (CD4) %25i sitotoksik (CD8) T hücreleridir. Bu hücreler postkapiller venül yoluyla dolasima geçerler (1,2). T helper hücreler ise Th-1 ve Th-2 olarak siniflandirilirlar. Th1 hücreler IL-2 ve IFN-gama salgilayarak sitotoksik T hücresi ve gecikmis asiri duyarlilik yaniti gibi fonksiyonlari güçlendirici islevler görürler. Th2 ise IL-4, IL-5, IL-6, IL-13 sentezleyerek B hücre yanitlarini düzenler. T hücre reseptörleri yabanci antijeni MHC antijeni araciligi ile tanir (3). B lenfositler dolasimdaki lenfositlerin %5-15ini olusturur. Sentezledikleri immunglobulinler yüzey membranlarinda bulunur ve bu moleküller antijenler için özgün reseptör görevi görürler. B hücreleri MHC klas-2 antijenleri araciligi ile T lenfositlerle etkilesirler. Periferik dolasimdaki B lenfositlerin çogunda IgM ve IgD bulunur. IgA tasiyan B lenfositler daha çok barsak mukozasindadir. B lenfositlerin belirteçleri olarak CD19, CD20, CD22 molekülleri kullanilmaktadir. Fetusta B lenfositler, kök hücrelerin ilk yapildigi yer olan karaciger ve dalakta gelismeye baslar, kemik iliginde olgunlasmaya devam eder. Yüzeyinde IgM ve IgD bulunanlar olgun B lenfositleridir. Daha sonra B lenfositler antijenik uyari sonrasi plazma hücrelerine dönüsür ve immünglobulinleri (Ig) salgilar (1,2,3). Immün sistemin gelisimi genetik olarak programlanmistir. Dogumdan sonraki yillarda yeni yetenekler kazanilir. Immün fonksiyonlarin prenatal dönemde düsük aktivite göstermesi fetusun yasamini sürdürebilmesi için gerekli olabilir. Plasentanin salgiladigi AFP (alfa fetoprotein), IL-10, Beta-1 glukoproteinin maternal immün sistemi baskilayarak gebeligin devamini sagladigi bilinmektedir. Fizyolojik gerekçeleri olsa da yenidoganin immün fonksiyonlari ile ilgili eksiklikler, bebegin enfeksiyonla mücadelesini zorlastirir. Yenidoganda humoral ve hücresel immünitenin yetersiz ve güçlü olmamasi nedeniyle ciddi enfeksiyonlarin orani oldukça fazladir. Immün sistemi olusturan tüm hücrelerde fonksiyonel kapasite azalmistir. Yenidoganda yetersiz PMNL ve monosit kemotaksisi, azalmis fagositoz ve hücre içi öldürme islevi, kompleman ile ilgili eksiklikler, makrofajlarin antijeni tanima, T lenfositlerine sunma islevinde yetersizlik, azalmis antikor sentezi, düsük fibronektin ve adezyon molekülleri, yetersiz sitokin üretimi ile ilgili eksiklikler yenidoganin özellikle bakteriyel enfeksiyonlara duyarliligini artiran faktörlerdir (4,5).

Humoral Immün Sistem

Pre-B hücreleri ilk olarak 8. gebelik haftasinda fetal karaciger hücrelerinde ve 13. gebelik haftasinda ise fetal kemik iliginde saptanir. Bu hücreler IgM sentezleyebilirken, IgG ve alt gruplarini sentezleyemezler. B hücreleri; 10. gebelik haftasinda IgM üretirken, IgA, IgG ve IgD ise 10-12. gebelik haftasinda üretilir. Bu hücreler antijenle karsilastiklarinda inaktif fonksiyon gösterirler (klonal anerji). Klonal anerji, fetal gelisim boyunca antijenle karsilasmada neonatal toleransi olusturan önemli bir fenomendir. Bu tolerans Rubella gibi konjenital enfeksiyonlarda hatali antikor üretimine neden olur (6). B hücrelerinden immunglobulin sentezi terme kadar devam eder. Term ve preterm bebekler uterus disinda yogun antijenik uyari ile karsilasirlar ve eriskin B hücreleri gibi IgM salgilayabilen plazma hücrelerine farklilasabilirken; IgG ve IgA sekrete eden plazma hücrelerine dönüsemezler. Dolayisiyla yenidoganin kordon kaninda IgA saptanmaz. IgA postnatal 13. günde sentezlenmeye baslar ve 6-7 yaslarinda eriskin düzeyine ulasir. IgM ise dogumdan sonraki ilk 6 günde hizla artar, 1 yasinda eriskin düzeyine yaklasir. IgG sentezi dogumdan itibaren artarak 7-8 yaslarinda eriskin seviyelerine gelir (7). Tüm immunglobulinler 4-5 aylik süt çocuklarinda en düsük düzeydedir. B hücrelerinden Ig sentezinde T hücre yüzeyindeki CD40 ligandi ve ekzojen sitokinlerin yardimi oldukça önemlidir. Neonatal T hücrelerinde bu ligandlar ve sitokinlerin üretimi azalmistir(7,8). Fetusta spesifik antikor yaniti gebeligin 20-24. haftasindan itibaren gözlenir ve bütünüyle IgM tipindedir. Mikroorganizma istilasina karsi spesifik antikor yaniti plasental IgG geçisine de baglidir. Fetal IgG büyük oranda maternal kaynaklidir. IgGnin plasentadan en erken geçisi 8. gebelik haftasinda saptanabilir (3,4,5). Salmonella, E.coli gibi patojenlere karsi olusan maternal IgM tipindeki antikorlar plasentayi geçemezler ve yenidogan bebekler gram (-) mikroorganizmalarla olusan enfeksiyonlara egilimlidir. Dogumda protein antijenlerine karsi antikor yapma yetenegi tam olarak gelismisken, polisakkarit antijenlere karsi antikor yapilamaz. Bu antijenlere karsi immün yanit 6. ayda gösterilebilir, ancak H.influenza ve pnömokoklara karsi olusan immün yanit 2 yasina kadar zayif olabilir. Tüm bunlar göz önüne alinarak nazokomial enfeksiyon riski bulunan düsük dogum agirlikli yenidoganlarda profilaktik IVIG kullanimiyla ilgili yapilmis çalismalar vardir. Bin yedi yüz elli gr altinda olan 588 yenidoganda yapilan bir çalismada koagülaz (-) ve (+) streptokoklarin neden oldugu enfeksiyonlarda azalma saptanirken baska bir çalismada enfeksiyon oranlarinda fark görülmemistir (9). Cochranein bir çalismasinda klinik olarak sepsis süphesi olan bebeklerde IVIG tedavisinin mortaliteyi sinirda anlamli azalttigi, kanitlanmis sepsisli bebeklerde ise mortaliteyi anlamli ölçüde azalttigi bildirilmistir (10).Yapilan bazi çalismalarda rutin IVIG kullaniminin düsük dogum agirlikli yenidoganlarda sespisten korunmada etkili olmadigi düsünülürken bazilarinda aksi iddia edilmistir. Günümüzde tedavi yöntemi olarak tartisilabilmesi için daha ileri çalismalara ihtiyaç duyulmaktadir. (5,6,7,8,9,6,7,8,9,10)

Kompleman Sistemi

Kompleman fetusta en erken olusan ve dogal bagisiklikta etkili bir faktördür. IgM sentezinden daha erken olusur. Kompleman sistemini olusturan proteinler fetusa transplasental olarak geçemez. Fetusta sentezi 6-14. gebelik haftasinda baslar ve terme dogru artar. Termde kompleman sisteminin son basamagi olan C8 ve C9 düzeyi eriskine göre %20 daha azdir. Bu da yenidoganlarda özellikle E.coli enfeksiyonlarina karsi artmis duyarlilikla sonuçlanir (4,5,6,7,8,9,10,11). Komplemanin klasik yoldan aktivasyonu için antijene spesifik antikor varligi gereklidir. Ancak prematür ve matür yenidoganlar bu antikorlar eksik yapilir Kompleman sistemi opsonizasyon, adezyon, viral nötralizasyon, anafilaktik ve kemotaktik faktörlerin salinmasi gibi etkilere sahiptir. Ancak bu etkiler yenidoganda yetersizdir. Neonatal enfeksiyonlarda ates ve lökositoz yanitinin düsük olmasinda bu eksikliklerin rolü vardir. Fibronektin adezyonu saglayan fagositozda rol alan bir glikoproteindir. Damar endoteli, bazi makrofajlar ve hepatositlerde bulunur. Plasentadan geçmez, immunkompleks, fibrin ve kollajen artiklarinin temizlenmesinde stafilokok, streptokok ve bazi gram (-) bakterilerin opsonizasyonunda rol alir. Yenidoganda kompleman sisteminin plazma konsantrasyonu saglikli bir eriskinin yarisi kadardir. Asfiktik, respiratuar distress sendromu olan ve sepsisli yenidogandaki düzeyi ise daha az bulunmustur. Yetersiz fagositozla birlikte zayif humoral savunma mekanizmalari, spesifik antikor yanitinin eksikligi, kompleman sistemi ve fibronektindeki eksiklikler yenidoganda grup-B streptokok ve diger bakterilerin neden oldugu invaziv enfeksiyonlari açiklayabilir (4,5,6,7,8,9,10,11,5,6,7,8,9,10,11,12).

Dogal Öldürücü (NK) Hücreler

NK hücreleri CD16, CD56 yüzey antijeni eksprese eden büyük granüler lenfositlerdir. Virüsle enfekte hücreleri veya tümörleri direkt sitotoksik etki ile öldürmektedir. NK hücreleri ayrica antikora bagli hücresel sitotoksisiteyi de düzenlemektedir. NK hücreleri gebeligin 6. haftasindan itibaren karacigerde saptanabilir. Eriskinlerde ve yenidoganlarda dolasimdaki lenfositlerin yaklasik %10-15 ini olusturur. Sitolitik fonksiyonlari termde eriskinlerin %50sine, 4-5 yasinda %100üne ulasir. Yenidogan NK hücrelerinin azalmis sitolitik aktivitesi, HSV enfeksiyonlarinin agirligina katkida bulunabilir. HSV ile enfekte hücrelere karsi antikor bagimli hücresel sitotoksik (ADCC) aktivitenin azalmasi, ADCCyi düzenleyen maternal antikorlarin yoklugu, HSV ile enfekte yenidoganda hastaligin daha agir seyretmesi ile iliskilidir (2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16).

Fagositik Hücre Sistemi

Doku makrofajlari mikroorganizma yayilimina karsi ilk savunma hattini olusturur. Piyojenik bakteri, mantar enfeksiyonlarinin erken asamalarinda kritik rol oynar ve T lenfositleriyle birlikte hareket eder. Nötrofil öncülleri önce yolk sacta daha sonra karaciger, dalak ve kemik iliginde ortaya çikar. Matür ve prematür bebeklerde kemik iliginde nötrofil depolari belirgin sekilde azdir. Gerektiginde yenidoganin bu hücreleri artirabilme yetenekleride sinirlidir. Çünkü zaten maksimum üretme hizina sahiptir. PMNLnin önemli bir islevi dokuya yabanci cisim girmesi halinde yüzey reseptörleri araciligi ile damar duvarlarina tutunarak (adherens) objeye dogru hareket etmektir (migrasyon) (17).Migrasyon çevre dokudan ya da yabanci cisimden salinan kimyasal maddeler araciligi ile olur. Ancak yenidoganda adherens ve migrasyon yetersizdir. Bu islevler enflamasyon hücresinin yabanci maddeyi içine almasi ile sonlanir (fagositoz). Fagosite edilen ajanin öldürülmesi oksijen bagimli ve oksijen bagimsiz aktiviteler sonucu gerçeklesir. Bu sistemin fetus ve yenidoganda tam olarak var oldugu, ancak tetikleyen mekanizmalarin yetersiz oldugu düsünülmektedir. Yetersiz nötrofil üretimi, enfeksiyon alanina hücre göçünde bozulma ve özellikle prematürlerde anormal nötrofil fonksiyonlarina ve grup-B streptokok enfeksiyonlarinin daha agir seyretmesine neden olur. Yenidoganda nötrofil sayisi ve fonksiyonlarindaki kusurlar göz önüne alindiginda agir sepsis ya da süphesi bulunan yenidoganda nötrofil transfüzyonunun kullanimi ile ilgili çalismalar yapilmis ancak sonuçlar tatmin edici bulunmamistir. Rekombinant hematopoetik büyüme faktörleri veya diger sitokinlerin neonatal sepsisin model alindigi hayvan çalismalarinda ümit vaad edici sonuçlar ortaya koydugu görülmüstür (7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17).

Mononükleer Fagositler

Monosit ve makrofajlar fagositik sistemin önemli diger hücresel ögelerdir. Monositler ve doku makrofajlari gebeligin 4. haftasinda yolk sacta daha sonra karaciger ve kemik iliginde ortaya çikar. Kemik iliginden dokulara geçmeden önce 1-3 gün dolasimda kalir, dokulara geçtikten sonra makrofajlara dönüserek 2-3 ay hayatta kalirlar. Anjiogenez ve yara iyilesmesinde önemli rol oynarlar. Antijen hazirlanmasi, islenip T hücrelerine sunulmasinda; mikroorganizmalarin öldürülmesi ve tümör hücrelerinin yok edilmesinde etkindirler. Yenidoganda bu hücrelerin fonksiyonlari, düsük sitokin üretiminden dolayi yetersizdir. Yenidoganda dolasimdaki monosit sayisi eriskine esit veya daha fazla iken doku makrofaji sayisi daha azdir. Üretimi yeterli bile olsa monositlerin enfeksiyon alanina göçü gecikmistir. Dogumda monosit üretiminin normal fakat doku makrofaj sayisinin düsük olmasi, monositlerin inflamasyon alanina gecikmis göçü ve preterm monositlerinde azalmis inflamatuar sitokin üretimi artmis piyojenik bakteri enfeksiyonlarinin sik görülmesine neden olabilir. Konak savunmasinda görevli çesitli elemanlarin immatüritesi, fetal ve yenidogan dönemindeki fizyolojik immün yetmezligin temelini olusturur. (5,6) Yenidoganda piyojenik bakterilere bagli artmis enfeksiyon riski nötrofillerin üretimi ve enfeksiyon alanina göçünün yetersiz olusunu yansitir. Yenidoganlarda virüs ve diger hücre içi enfeksiyonlar için artmis risk, neonatal NK hücrelerinin sitolitik fonksiyon bozukluklarindan ve T hücre yetersizliginden kaynaklanir. Rekombinant sitokinlerle (GM-CSF, G-CSF) ilgili klinik denemeler yenidoganda lökosit üretimi ve fonksiyonlarinin güçlendirilmesi umutlariyla giderek artmaktadir. Benzer sekilde rekombinant IFN-gamanin virüsler veya hücre içi patojenlerden kaynaklanan enfeksiyonlarin tedavisinde etkili oldugunu gösteren çalismalar yapilmaktadir. Immün yaniti güçlendirmek için gelistirilmis bu ve diger tedavilerin güvenliginin ve etkinliginin ortaya konmasi gelecekteki arastirmalara baglidir (12,13,14,15,13,14,15,16,17).