Gastroözofageal reflü gastrik içerigin istemsiz olarak özofagusa hareketidir. Saglikli süt çocuklarinda, çocuklarda ve eriskinlerde gün boyunca fizyolojik olarak olusabilmektedir. Bu kaçislar genellikle kisa süreli ve asemptomatiktir ve gastrik içerik distal özofagustan daha yukarilara yayilmamaktadir. Gastrik içerigin özofagusa kaçisi çocukta semptoma yol açiyor, yasam kalitesini etkiliyor ve patolojik sekel birakiyorsa gastroözofageal reflü hastaligi (GÖRH) olarak tanimlanmaktadir (1). GÖRH, özofagusun en sik görülen hastaligi oldugu gibi çocukluk çagi hastaliklari içinde de en sik görülen hastaliklar içindedir (2). Her nekadar mekanizmasi tam olarak anlasilamamis olsa bile genetik, çevresel (sigara, diyet), anatomik, hormonal ve nörojenik olaylarla ilgili oldugu gösterilmistir (3).Son yillarda GÖRün çogu üst solunum yolu hastaliklarinda risk faktörü olarak dikkat çekmektedir (4). GÖRün; orta kulak iltahabi, sinüzit, lenfoid hiperplazi, horlama, larengeal ödem ve nodüllerle iliskili oldugu gösterilmistir (5). Reflünün taninmasi ve tedavisi ile bu grup çocuklarda uygulanacak invaziv islemler en aza indirebilecektir. Faringolarengeal reflü (FLR) son yillarda tanimlanan klinik bir durumdur. Gastroözofageal reflünün tersine FLRde gastrik içerik üst özofagiyal sfikteri de asarak farinks içine ulasmakta ve farinste ve larinkste asite bagli hasar olusturmaktadir. Eriskinlerde herhangi bir epizot patolojik kabul edilirken (5), çocuklarda birkaç epizot normal olarak kabul edilmistir (5). Gastroözofageal reflü hastaliginin altin standart tani yönteminin olmamasi, insidans ve prevalans verilerinin yetersiz olmasi nedeniyle patolojik ve fizyolojik reflü arasinda kesin bir ayrim yapmak mümkün olmamaktadir. Çocuklarda GÖRH prevalansinin %1-8 arasinda oldugu tahmin edilmektedir (1). Trakeaözofagiyal fistül, nörolojik bozukluk, oralmotor disfaji gibi bazi durumlarda insidansi %70e yükselebilmektedir (6). Gastoözofagiyal reflüyü sinirlamak ve reflünün tetikledigi özofagus hasarini en aza indirmek için üç temel bariyer vardir (3). 1-Antireflü bariyer. Alt özofagiyal sfinkter ve diafragmatik krus ve his açisini içermektedir. Bu bariyerler reflünün volümünü ve sikligini sinirlamaktadir. 2-Özofagusun temizlenme mekanizmasi. Özofagus epiteli ve lümen içindeki içerik arasindaki temas etme süresini sinirlamaktadir. Yerçekimi ve özofagiyal peristaltizm özofagiyal lümenden maddelerin atilimini saglarken, tükürük ve özofagiyal sekresyonlar asiti nötralize etmektedir. 3-Doku veya özofagiyal mukozal direnç. Özofagus temizlenmesinin bozuldugu uyku, motilite hastaliklari gibi asitle temas süresi uzadigi durumlarda etkilidir. Bu mekanizmalarin herhangi birindeki bozukluk GÖRH gelisimi için risk faktörüdür.
Uzun yillar reflü arastirmalari baryumlu grafilerle yapilmaktaydi. Bu nedenle hiatal herniler hemen hemen reflü ile es olarak dikkate alinmaktaydi (16). Hiatal herni saglikli eriskilerde sik rastlanan bir durumdur (17). Diafragmanin özofagiyal hiatusu yoluyla gastrointestinal sistem organlariin herniyasyonudur. Tip I veya sliding herni, frenoözofagiyal membranin çevresel laksisitesi ve müsküler hiatal tünelin genislemesi olarak bilinmektedir ve gastrik kardiyanin bir bölümü yukari dogru yer degistirmistir. Tahmini prevalansi %10-80 arasinda degiskendir (18). Çogu tip I herni asemptomatiktir. Reflü hastaligi gelisme riski herninin boyutlari ile iliskilidir. Daha az rastlanan paraözofagiyal hernilerin tüm çesitleri tip II, III ve tip IV tüm hiatal hernilerin %5idir (19). Hiatal herni çok ciddi derecede reflü özofajit, özellikle barret özofajiti ile ilgilidir (20, 21). Bir çalismada 930 eriskin GÖR semptomu olan hastanin yapilan tetkiklerinde %17sinde hiatal herni saptanmistir. Hiatal hernili olgularin %49unda reflü özofajitli saptanmis ve özofajitli hastalarin %60inda hiatal herni tespit edilmistir (22). Anlasilacagi gibi ciddi reflü hastaligi semptomlari daha çok hiatal herni gibi anatomik malformasyon düsündürürken, reflüsü daha az ciddi olgularda TLESRs gibi fonksiyonel anomaliler daha muhtemeldir (23-25). Özofagogastrik Açi:His açisi
Midenin büyük kurvaturu ve özofagus arasindaki açidir. Hiatal hernili kisilerde oldugu gibi bazi hastalarda bu açi genislemistir. Her ne kadar süt çocuklarinda özofagogastrik açinin anotomisi ile ilgili bilgiler az olsa da açinin pozisyonu postür ve pozisyonla ilgilidir. Özofagiyal asit fazlaligi sag yanina yatarak uyuyanlarda daha fazla görülmektedir (26,27). Özofagiyal klirensin sag yan yatimda geciktigi gösterilmistir (27).
Gastrik Volüm ve Gastrik Bosalma
GÖRü olan eriskin hastalarin %10-15inin mide bosalmasi gecikmistir (8). Ciddi GÖRlü çocuklarda da gastrik elektriksel anormallikler tespit edilmistir (28). Besin veya sivi alimina uyum, mide rezervuar fonksiyonu, adaptif ve reseptif fonksiyonlar önemli fizyolojik reflekslerdir (29). Adaptif relaksasyon, mideye besin girdiginde mide içinde küçük basinç artislarina cevap olarak gastrik fundus dilatasyonuna yol açan bir reflekstir (29). Mide distansiyonu ile mide mukozasindaki mekanoreseptörler aktive olmakta ve sirküler kaslarin gevsemesine neden olan NO salinimi tetiklenmektedir. Bu da fundusun gevsemesini saglamaktadir. Reseptif relaksasyon özofagustan asagi besin geçisinde mide fundusunun dilatasyonudur (29). Reseptif relaksasyon vagal motor liflerle iliskilidir. Basincin tetikledigi adaptif relaksasyonla ters olarak reseptif relaksasyonda gangliyonik nikotinik etki söz konusudur. AÖSin fazik gevsemeleri midenin fundusundaki mekanoreseptörlerin sitümülasyonuyla afferent vagal yolla tetiklenmektedir (30). Proksimal gastrik bölgenin tonusu büyük önem tasimaktadir (31). Siklikla kusan SSS hastalikli çocuklarda anormal gastrik motilite ile iliskili GÖR vardir (32). Ayrica nörolojik olarak normal çocuklarda, gastrik disritmiler GÖR hastaliginin patolojik komponentinde önemli bir rol oynayabilmektedir (33). Kronik respiratuar hastaligi ve yetersiz büyüme gelismesi olan GÖRlü hastalarda gastrik bosalma gecikmistir. Yemek sonrasi GÖRün sikligi yemegin miktari ile iliskilidir ve bolus beslenme ile daha yüksek gastrik basinç olusmakta ve TELSRsye daha fazla neden olmaktadir. Artmis osmolarite ve yemek içeriginin volümü gastrik bosalmayi geciktirir ve yemek sonrasi GÖRü artirmaktadir (34). GÖRH olusumunda ana faktörler TELSRs ve gastrik bosalim süresinde uzama iken diger nedenler tablo 1de görülmektedir.GÖRH olan küçük çocuklarda ana semptom regürjitasyondur (1). Hastaligin diger bulgulari olmaksizin sadece regürjitasyonda bebek mutludur ve beslenme sonrasi bebegin agzinin kenarindan besinleri sizdirilmasi seklindedir. Bu benign bir olaydir ve tedavisine gerek yoktur. Regürjitasyon yasamin ilk yillarinda sik görülen bir durumdur. 4 ayliga kadar çocuklarin 2/3üne ve 12 aylik sütçocuklarinin %5inde görülebilmektedir (35). Süt çocuklarinin hemen hemen tümünde kendiliginden düzelmektedir.GÖRH olan süt çocuklarinin küçük bir bölümünde anoreksi, disfaji (zor yutma), odinofaji (agrili yutma), beslenme sirasinda çocugun yay pozisyonunu almasi, irritabilite, hematemez, anemi, hipoptroteinemi, melena ve gelisme geriligi olmaktadir (1). GÖRH süt çocuklarinda ayni zamanda yasami tehdit eden olaylarin (ani bebek ölümü sendromu) bir nedeni olup reaktif hava yolu hastaligi, tekrarlayan stridorlar, kronik öksürük ve tekrarlayan pnömoni gibi kronik solunum yolu hastaliklari ile iliskilidir (2). Agri özofajitin primer semptomudur. Reflünün tetikledigi özofajit yalnizca reflü özofajitinin sikligina ve süresine bagli degil ayni zamanda özofagus koruyucu mekanizmalari ve reflünün içerigi arasindaki denge ile de iliskilidir. Küçük çocuklarda aglama ile kendini gösterir. Agri siddeti ile endoskopi ve histolojik özofajitin derecesi arasinda iliski gösterilememistir (36,37). GÖRHda kronik inflamasyon sonucunda distal özofagus mukozasi yerine barret özofagusu denilen metaplastik potansiyelli özel bir epitel olusabilmektedir (38). Barret özofagus bir striktür hatta bir adenokarsinom gelisinceye kadar asemptomatik kalabilmektedir. GÖR okul öncesi çocuklarda tekrarlayan kusmalarla kendini gösterebilmektedir. Daha büyük çocuklarda eriskin gibi kronik gögüs arkasinda yanma ve regürjitasyona neden olmaktadir. Son yillarda GÖRün alt ve üst solunum yolu hastaliklari ile iliskisi üzerinde dikkatle durulmaktadir. Özellikle üst solunum yollari hastaliklari ile iliskisi kulak burun bogaz hekimlerinin bu konu üzerinde yogunlastirmistir. Gastrik içerigin distal özofagusta sinirli kalmayip, üst solunum yollari ile ilgili tüm bosluklara (farinks, sinüs, orta kulak vb.) ulasmasi ve burada yaptigi inflamasyon ile enfeksiyona zemin hazirlamasi son çalismalarda siklikla gösterilmektedir (5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39). GÖRH solunum yollari ile ilgili semptomlar çocugun yasi ile farklilik göstermektedir. Solunum semptomlari açisindan süt çocuklarinda üst hava yollari semptomlari ve apne daha sik görülürken büyük çocuklarda alt hava yollari ve astim daha ön plandadir (2). Bölümümüzde takip edilen GÖRH tanili çocuklarin %54.1nin tekrarlayan üst veya alt solunum yolu hastaliklari, %41.8nin gastrointestinal yakinmalari ile basvurdugu tespit edildi. Her iki sistemle ilgili yakinmasi olan hastalarin orani %9 idi. Solunum semptomlari yedi yasindan küçük çocuklarda sik rastlanirken, gastrointestinal semptomlar yedi yasindan büyük çocuklarda daha sik gözlendi (40). GÖRHnin komplikasyonlari tablo 2de gösterilmektedir.
Çocuklarda beslenme degisikligiKoyulastirilmis mamalar regürjitasyonu azaltir, aglamayi azaltir, uyku süresini artirir (53). Koyulastirici ajanlar reflü indeks skorunu düzeltmez ancak kusma ataklarinin sayisini azaltir (1). Bu formüller ile beslenen bebeklerde diger standart formülle beslenenlere göre kusmanin ve özofagusa asite maruziyetin azaldigi gösterilmistir. Düsük volüm ve düsük osmolaliteli besinlerin reflüyü azalttigi gösterilmistir (2). GÖRHdan dolayi kilosu düsük olan çocuklarda bu besinlerin kalori yogunlugu artirilarak kilo artisi saglanabilir. Bazi süt çocuklarinda kilo artimi saglamak için gece nazogastrik tüple besleme gibi daha agresif yöntemler denenebilir (54).Süt çocuklarinda pozisyonSüt çocuklarinda reflüyü önlenmesi ve tedavisi için prone pozisyonunda yatis önerilmektedir. pH monitorizasyonu ile GÖRün prone pozisyonda yatan bebeklerde supin pozisyonda yatanlara göre daha az olustugu saptanmistir. Süt çocuklari yan pozisyonda yatirilamaz. Çünkü süt çocugu uyku sirasinda prone pozisyonuna dönebilir. Prone pozisyonunda uyumak kesintisiz uzun uyku periyotlari saglarken süpin pozisyonuda bebek daha kolay uyanabilir ve genellikle gece uyanir ve aglar. Ancak prone pozisyonda yatis ani bebek ölüm sendromu (SIDS) ile yüksek oranda iliskili oldugu unutulmamalidir (1).Amerikan Pediatri akademisi prone pozisyonu disindaki yatislari tavsiye etmektedir (55). Bir yasindan büyük çocuklarda pozisyon tedavisinin etkisi için yeterli çalisma yoktur. Eriskinler gibi sola yatis pozisyonu ve yatak bas ucunun yükseltilmesi faydalidir. Çocuk ve Adölesanin Yasam Düzenindeki Degisiklikler
Gastroözofageal reflü hastaligi olan çocuklarda semptomlari tetikleyen kafein, çikolata ve baharatli yiyeceklerin alinmasi önlenmelidir. Kilo verilmesi, sigara içiyorsa biraktirilmasi ve alkol aliminin önlenmesi gerekmektedir.
Antiasit Tedavi
Gastrik asitin nötralizasyonu ile amaç; özofagusun asite maruziyetini azaltmak ve böylece özofajiti ve asitin tetikledigi solunum semptomlarini önlemektir. Yogun yüksek doz antiasit tedavisinin (magnezyum hidroksit ve aliminyum hidroksit; 700 mmol/1.73m2/gün) 2-42 aylik çocuklardaki peptik özofajitin tedavisinde simetidin kadar etkili oldugu gösterilmistir (62,63). Süt çocuklarinin aliminyum içeren antiasitlerle tedavisi plazma aliminyum seviyelerini önemli derecede artirir. Bu ajanlari alan süt çocuklarinda osteopeni, mikrositik anemi, nörotoksisite görülebilmektedir (64,65). Adölesan ve çocuklarda GÖRH tekrarlayan semptomlarinin rahatlatilmasi amaciyla kisa dönem için kullanilabilir.
Prokinetik Tedavi
Her ne kadar prokinetik ajanlarin alt özofagiyal sfinkter basincini artirdigi düsünülse de az sayida yapilmis olan çalismalarda asit reflü sikligini azaltmada yetersiz kaldigini ve alt özofagiyal sfinkterin geçici gevsemelerini azaltmadigi görülmüstür (2). Metoklopramid; antidopaminerjik ajan olup kolinomimetik ve serotinenerjik etkileri vardir. Eriskinlerde özofagiyal motilite ve klinik üzerine etkileri net degildir. Ranitidinle kombine kullanildigi bir çalismada daha iyi bir etki saglamadigi gibi yan etkilerininde arttigi gösterilmistir. Dört çalismanin ikisinde kusmanin volümünü ve sikligini azalttigi gösterilirken, iki çalismada plaseboya üstünlügü gösterilmemistir (1). Betanekol, kolinerjik ajandir. Iki kontrollü çalismanin (6 hafta) birisinde kusmanin volüm ve sikligini azaltmada plaseboya üstünlügü gösterilmis, diger çalismada antiasit ve betankol karsilastirildiginda klinik düzelme ve özofagiyal pH monitorizasyonlari açisindan iki ilaç arasinda bir fark bulunamamistir (1). Düsük doz eritromisin motilin reseptörlerinin aktivasyonuyla gastrik bosalimi düzeltebilir. Baklofen bir GABAB agonistidir ve TLESRs inhibe ederek etki gösteren bir anti reflü ajandir (2).
Yüzey Ajanlari
Sodyum aljinat gastrik içerigin regürjitasyonunu azaltir ve özofagiyal mukozayi korur. Randomize kontrollü çalismalarda semptomlarin ve özofagiyal pH monitorizasyonun düzelmesinde çeliskili sonuçlar vardir (66,67). Gaviscon Infant özellikle süt çocuklugu dönemi için hazirlanmis bir formudur. Anne sütü alanlardaki abartili regürgütasyonlarda beslenme sonrasi, formula veya inek sütü ile beslenen GÖR lü infantlarda ise biberonun içine ilave edilerek ( 1-2 poset / ögünde maksimum 4-5 uygulama/gün ) kulanilabilmektedir. Daha büyük çocuklarda ise Gaviscon süspansiyon dan ögün sonrasi 5 - 10 ml lik uygulamalar önerilmektedir. Süspansiyonun tuz içerigi yüksek oldugu için dikkatli olunmalidir.Sükralfat jel peptik lezyonlara yapisir ve özofagusun yüzeyini korur. Eriskinlerde sukralfatin (1gr, dört dozda) semptomlari azalttigi ve non erozif özofajitli hastalarda mukozal iyilesmeyi kolaylastirdigi gösterilmistir (68). Randomize kontrollü bir çalismada özofajitin tedavisinde sükralfatin simetidin kadar etkili oldugu gösterilmistir (69). Sükralfat aliminyum kompleksidir ve yan etkileri açsindan özellikle çocuklarda dikkat edilemelidir. Çocuklarda GÖR tedavisinde etkisi ve güvenilirligi üzerine yeterli çalisma yoktur.
Cerrahi Tedavi
Medikal tedaviyi takiben düzelmeyen veya medikal tedavileri azaltilamayan hastalara uygulanmaktadir. Nissen funduplikasyonu en popüler tekniktir. Son zamanlarda laparaskopik islemler rapor edilmektedir. Basari oranlari %57-92 olarak bildirilmektedir. Mortalite oranlari büyük serilerde %0-4.7dir. Ayrica ülkemizde bazi merkezlerde uygulanan anti-reflü kardiyoplasti yöntemi ilede basarili sonuçlar alinmaktadir. Cerrahi tedaviye ihtiyaç duyulan çogu olgu nörolojik bozukluklu veya ciddi solunum yolu problemi yasiyan veya Barret özofagus gelismis hastalardir. Laparoskopik fundoplikasyonun pediatrik serilerde basari oranlari açik cerrahiye benzer olmakla birlikte hastalarin hastanede kalis süreleri azalmistir (70). Çocuklarda veya süt çocuklarinda uzamis tedavi ile cerrahi islemin yarari ve etkisini karsilastiran iyi yapilmis çalismalar yoktur.
Kaynaklar
1.Rudolph CD, Mazur LJ, Liptak GS, Baker RD, Boyle JT, Colletti RB, Gerson WT, Werlin SL; North American Society for Pediatric Gatsroenterology and Nutrition. Guidlines for evaluation and treatment of gastroesophageal reflux in infants and children: recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology and Nutrution. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001; 32:1-31.2.Orenstein SR, Khan S. Gastroesophageal reflux. In: Walker WA, Goulet O, Kleinman RE, Sherman PM, Shneider BL, Sanderson IR (eds). Pediatric gastrointestinal disease (4th ed) Vol 2. Ontario: BC Decker, 2004: 1219-1240. 3.Vandenplas Y, Hassall E. Mechanisms of Gastroesophageal Reflux and Gastroesophageal Reflux Disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 35:119-136.4.Orenstein S. Controversies in pediatric gastroesophageal reflux. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1992;14:338-348.5.Rosbe KW, Kenna MA, Auerbach AD. Extraesophageal reflux in Pediatric patients with upper respiratory symptoms. Arch otolaryngol head, neck surg 2003; 129: 1231-1220.6.Hrabovsky EE, Mullett MD. Patterns of pediatric gastroesophageal reflux. Am Surg 1985; 51:212-6 .7.Cohen S, Harris LD. Does hiatus hernia affect competence of the gastroesophageal sphincter? N Engl J Med 1971; 284:1053-6.8.Richter J. Do we know the causes of reflux disease? Eur J Gastroenterol Hepatol 1999; 11:3-9.9.Dodds WJ, Dent J, Hogan WJ, Helm JF, Hauser R, Patel GK, Egide MS. Mechanisms of gastroesophageal reflux in patients with reflux esophagitis. N Engl J Med 1982; 307:1547-52.10.Holloway RH. Gastric distension: a mechanism for postprandial gastroesophageal reflux. Gastroenterology 1985; 89:778-84.11.Cadiot G, Bruhat A, Rigaud D, Coste T, Vuagnat A, Benyedder Y, Vallot T, Le Guludec D, Mignon M. Multivariate analysis of pathophysiological factors in reflux oesophagitis. Gut 1997; 40:167-74.12.Fang JC, Sarosiek I, Yamamoto Y, Liu J, Mittal RK. Cholinergic blockade inhibits gastro-oesophageal reflux and transient lower oesophageal sphincter relaxation through a central mechanism. Gut 1999; 44:603-7.13.Luiking YC, Weusten BL, Portincasa P, Van Der Meer R, Smout AJ, Akkermans LM. Effects of long-term oral L-arginine on esophageal motility and gallbladder dynamics in healthy humans. Am J Physiol 1998; 274: 984-91.14.Sun WM, Doran S, Jones KL, Ooi E, Boeckxstaens G, Hebbard GS, Lingenfelser T, Morley JE, Dent J, Horowitz M. Effects of nitroglycerin on liquid gastric emptying and antropyloroduodenal motility. Am J Physiol 1998; 275:G1173-8.15.Vanderwinden JM, Mailleaux P, Schiffmann SN, Verhaeghen JJ, De Laet MH. Nitric oxide synthase activity in infantile hypertrophic pyloric stenosis. N Engl J Med 1992; 327:511-5.16.Zaino C. Hiatal insufficiency and hiatal hernia. In: Zaino C, ed. The lwoer esophageal vestibular complex. Springfield: Thomas, 1963:173-218. 17.Stal P, Lindberg G, Ost A, Iwarzon M, Seensalu R. Gastroesophageal reflux in healthy subjects. Signficance of endoscopic findings, histology, age, and sex. Scand J Gastroenterol 1999; 34:121-8.18.Skinner DB. Hernias (hiatal, traumatic and congenital). In Berk JE, ed, Gastroenterology (4th ed). Philadelphia: WB Saunders, 1985:705-32. 19.Peridikis G, Hinder RA. Paraesophageal hiatal hernia. In Nyhus LM, Condon RE, eds, Hernia; Philadelphia: JB Lippincott Co, 1995:544-65. 20.Wright RA, Hurwitz AL. Relationship of hiatal hernia to endoscopically proved reflux esophagitis. Dig Dis Sci 1979; 24:311-3. 21.Ben rejeb M, Bouche O, Zeiton P. Study of 47 consecutive patients with peptic esophageal stricture comapred with 3880 cases of reflux esophagitis. Dig Dis Sci 1992; 37:733-6.22.Petersen H, Johannessen T, Sandvik AK, Kleveland PM, Brenna E, Waldum H, Dybdahl JD. Relationship between endoscopic hiatus hernia and gastroesophageal reflux symptoms. Scan J Gastroenterol 1991; 26:921-6.23.Kahrilas PJ, Shi G, Manka M, Joehl RJ. Increased frequency of transient lower esophageal sphincter relaxation induced by gastric distention in reflux patients. Gastroenterology 2000; 118:688-95.24.Van Herwaaarden MA, Samsom M, Smout AJPM. Excess gastroesophageal reflux in patients with hiatus hernia is caused by mechanisms other than transient LES relaxations. Gastroenterology 2000; 119:1439-46. 25.Murray JA, Camillieri M. The fall and ris of teh hiatal hernia. Gastroenterology 2000; 119:1779-81. 26.Shay SS, Conwell DL, Mehindru V, Hertz B. The effect of posture on gastroesophageal reflux event frequency and composition during fasting. Am J Gastroenterol 1996; 91:54-60. 27.Katz LC, Just R, Castell DO. Body position affects recumbent postprandial reflux. J Clin Gastroenterol 1994; 18:280-3.28.Cucchaira S, Salvia G, Borelli O. Gastric electrical dysrhythmias and delayed gastric emptying in gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 1997; 92:1103-8.29.Arakawa T, Uno H, Fukuda T, Higuchi K, Kobayashi K, Kuroki T. New aspects of gastric adaptive relaxation reflex after food intake for more food: involvement of capsaicin-sensitive sensory nerves and nitric oxide. J Smooth Muscle Res 1997; 33:81-8.30.Martin CJ, Patrikios J, Dent J. Abolition of gas reflux and transient lower esophageal sphincter relaxation by vagal blockage in the dog. Gastroenterology 1986; 91:890-6. 31.Zerbib F, Bruley des Varannes S, Ropert A, Lamouliatte H, Quinton A, Galmiche JP. Proximal gastric tone in gastroesophageal reflux disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999; 11:511-15. 32.Ravelli AM, Milla PJ. Vomiting and gastroesophageal motor activity in children with disorders of the central nervous system. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1998; 26:56-63.33.Cucchiara S, Salvia G, Borrelli O, Ciccimarra E, Az-Zeqeh N, Rapagiolo S, Minella R, Campanozzi A, Riezzo G. Gastric electrical dysrhythmias and delayed gastric emptying in gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenertol 1997; 92:1103-8.34.Tolia V, Lin CH, Kuhns LR. Gastric emptying using three different formulas in infants with gastroesophageal reflux: J Pediatr Gastroenterol Nutr 1992; 15:297-301.35.Salvatore S, Hauser B, Vandemaele K, Novario R, Vandenplas Y. Gastroesophageal Reflux Disease in Infants:How Much is Predictable with Questionnaires, pH-metry, Endoscopy and Histology? J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2005; 40:210-215.36.Ryan P, Lander M, Ong TH, Sheperd R. When does reflux oesophagitis occur with gastroesophageal reflux in infants? A clinical and endoscopic study, and correlation with outcome. Aust Paediatr J 1983; 19:90-3.37.Achem SR, DeVault KR. Recent developments in chest pain of undetermined origin. Curr Gastroenterol Rep 2000; 2:201-9. 38.Hassall E. Barretts esophagus: new definitions and approaches in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1993; 16:345-64.39.Bach K, McGruit W, Postma GN. Pediatric larengopharengeal reflux. Ear, Nose&Throat Journal 2002;81:27-31.40.Tümgör G, Yilmaz A, Arikan Ç, Özgenç F, Yagci RV, Aydogdu S. Gastrointestinal ve solunum semptomlari ile basvuran gastroözofageal reflü hastalikli çocuklarda tani ve tedavi yaklasimlari. 1. Uludag Pediatri Kis Kongresi 20-23 subat 2005 Bursa. 41.Seibert JJ, Byrne WJ, Euler AR, et al. Gastroesophageal reflux the acid test: scintigraphy or the pH probe? AJR Am J Roentgenol 1983; 140:1087-90.42.Stephen TC, Younoszai MK, Massey MP, et al. Diagnosis of gastroesophageal reflux in pediatrics. J Ky Med Assoc 1994; 92: 188-91. 21. Meyers WF, Roberts CC, Johnson DG, et al. Value of tests for evaluation of gastroesophageal reflux in children. J Pediatr Surg 1985; 20:515-20.43.Thompson JK, Koehler RE, Richter JE. Detection of gastroesophageal reflux: value of barium studies compared with 24-hr pH monitoring [see comments]. AJR Am J Roentgenol 1994;162: 621-6.44.Colletti RB, Christie DL, Orenstein SR. Statement of the North American Society for Pediatric Gastroenterology and Nutrition (NASPGN). Indications for pediatric esophageal pH monitoring. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1995; 21:253-62.45.Nielsen RG, Andersen SK, Husby S. Low reproducibility of 2 x 24-hour continuous esophageal pH monitoring in infants and children: a limiting factor for interventional studies. Digestive Diseases and Sciences 2003; 48:1495-502.46.Chadwick LM, Kurinczuk JJ, Hallam LA, et al. Clinical and endoscopic predictors of histological oesophagitis in infants. J Paediatr Child Health 1997; 33:388-93.47.Biller JA, Winter HS, Grand RJ, et al. Are endoscopic changes predictive of histologic esophagitis in children? J Pediatr 1983; 103:215-8.48.Leape LL, Ramenofsky ML. Surgical treatment of gastroesophageal reflux in children. Results of Nissens fundoplication in 100 children. Am J Dis Child 1980; 134:935-8.49.Black DD, Haggitt RC, Orenstein SR, et al. Esophagitis in infants. Morphometric histological diagnosis and correlation with measures of gastroesophageal reflux. Gastroenterology 1990; 98: 1408-14.50.Cucchiara S, Staiano A, Gobio Casali L, et al. Value of the 24 hour intraoesophageal pH monitoring in children. Gut 1990; 31: 129-33. 51.Vaezi MF, Ritcher JE, Doudenogastroesophageal reflux and methods to monitor nonacidic reflux. Am J Med 2001; 111:160-8.52.Levy J, Haris J, Chen J, et al. Electrogastrographic norms in children: toward the development of standart methods, reproducible results, and reliable normative data. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001; 33:455-61.53.Orenstein SR, Magill HL, Brooks P. Thickening of infant feedings for therapy of gastroesophageal reflux. J pediatr 1987; 110:181-6.54.Ferry GD, Selby M, Pietro TJ. Clinical response to short-term nasogastric feeding in infants with gastroesophageal reflux and growth failure. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1983; 2:57-61.55.Changing concepts of sudden infant death syndrome: implications for infant sleeping environment and sleep position. American Academy of Pediatrics. Task Force on Infant Sleep Position and Sudden Infant Death Syndrome. Pediatrics 2000;105:650. 56.Sutphen JL, Dillard VL. Effect of ranitidine on twenty-four-hour gastric acidity in infants. J Pediatr 1989; 114:472-4. 57.Mallet E, Mouterde O, Dubois F, et al. Use of ranitidine in young infants with gastro-oesophageal reflux. Eur J Clin Pharmacol 1989; 36:641-2. 58.Sabesin SM, Berlin RG, Humphries TJ, et al. Famotidine relieves symptoms of gastroesophageal reflux disease and heals erosions and ulcerations. Results of a multicenter, placebo-controlled, dose-ranging study. USA Merck Gastroesophageal Reflux Disease Study Group. Arch Intern Med 1991; 151: 2394-400.59.Wolfe MM, Sachs G. Acid suppression: Optimizing therapy for gastroduodenal ulcer healing, gastroesophageal reflux disease, and stress-related erosive syndrome. Gastroenterology 2000; 118: 9-31.60.Klinkenberg-Knol EC, Jansen JM, Festen HP, et al. Double-blind multicentre comparison of omeprazole and ranitidine in the treatment of reflux oesophagitis. Lancet 1987; 1:349-51.61.Klinkenberg-Knol EC, Nelis F, Dent J, et al. Long-term omeprazole treatment in resistant gastroesophageal reflux disease: efficacy, safety, and influence on gastric mucosa. Gastroenterology 2000; 118:661-9.62.Cucchiara S, Staiano A, Romaniello G, et al. Antacids and cimetidine treatment for gastroesophageal reflux and peptic oesophagitis. Arch Dis Child 1984; 59:842-7.63.Iacono G, Carroccio A, Montalto G, et al. Magnesium hydroxide and aluminum hydroxide in the treatment of gastroesophageal reflux. Minerva Pediatr 1991; 43:797-800.64.Sedman A. Aluminum toxicity in childhood. Pediatr Nephrol 1992; 6:383-93.65.Aluminum toxicity in infants and children. American Academy of Pediatrics, Committee on Nutrition. Pediatrics 1996; 97:413-6. 66.Poynard T, Vernisse B, Agostini H. Randomized, multicentre comparison of sodium alginate and cisapride in the symptomatic treatment of uncomplicated gastro-oesophageal reflux. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12:159-65.67.Forbes D, Hodgson M, Hill R. The effects of gaviscon and metoclopramide in gastroesophageal reflux in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1986; 5:556-9.68.Simon B, Ravelli GP, Goffin H. Sucralfate gel versus placebo in patients with non-erosive gastrooesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10:441-6.69.Arguelles-Martin F, Gonzalez-Fernandez F, Gentles MG. Sucralfate versus cimetidine in the treatment of reflux esophagitis in children. Am J Med 1989; 86:73-6.70.Meehan JJ, georgeson KE. The learning curve associated with laparoscopic antireflux surgery in infants and children. J Pediatr Surg 1997; 32:426-9.
