Giris
Akut generalize ekzantematöz püstülozis (AGEP), ilk kez 1980 yilinda Beylot ve arkadaslari (1) tarafindan “generalize püstüler psöriazise çok benzemekle birlikte siklikla ilaçlara bagli olarak gelisen farkli bir püstüler ilaç erupsiyonu” olarak tanimlanmistir (1,2). Sistemik atesle birlikte eritemli ve ödemli zemin üzerinde çok sayida püstüler lezyonlarla seyreden AGEP’in görülme sikligi yilda 1-5:1.000.000’dur (3). European Study of Severe Cutaneous Adverse Reactions (EuroSCAR) çalismasinin ortaya koydugu tani skorlamasi ile püstüler psoriasis basta olmak üzere diger püstüler erupsiyonlardan ayirici tanisi yapilmistir. Etiyolojisinde ilk sirada ilaçlar siklikla da antibiyotikler bildirilmekle birlikte viral ve bakteriyel enfeksiyonlar ile civaya karsi asiri duyarlilik reaksiyonlari da suçlanmaktadir (2-5).
Etyoloji
Vakalarin %90’ninda ilaç kullanim öyküsü mevcuttur (1,2). Antibiyotikler AGEP’e en sik neden olan ajanlardir (%65). Özellikle beta laktam grubu antibiyotikler (%22) ve makrolidler (%24) basta olmakla birlikte tetrasiklinler, kinolonlar, aminoglikozidler ve sülfonamidler AGEP’e en sik neden olan ajanlar olarak bildirilmistir. AGEP’e neden olan diger ilaçlar arasinda, metronidazol, nistatin, izoniazid, furosemid, diltiazem, nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar, kodein, deksametazon, karbamazepin ve fenitoin gibi antikonvülzan ilaçlar belirtilmistir (1-5). Sistemik ilaçlarin disinda özellikle Parvovirüs B19, Coxsackie virüs B4, Epstein Barr virüsü, Sitomegalovirüs, Hepatit B virüsü gibi viral enfeksiyonlar ile Mycoplasma pneumonia, Chlamydia pneumonia ve Escherichia coli gibi bakteriyal enfeksiyonlar, civa maruziyeti ve PUVA tedavisi AGEP etyolojisinde yer almaktadir (2-0).
Patogenez
AGEP’in patogenezi tam olarak anlasilmamakla birlikte yardimci T hücreleri tarafindan salinan sitokinlerin ve ilaca ya da enfeksiyona bagli antijen-antikor komplekslerinin deride birikimi suçlanmaktadir. Vakalarin çogunda süpheli ilacin topikal formuyla uygulanan yama testlerinin pozitif reaksiyon vermesi tip IV asiri duyarlilik reaksiyonunun da hastaligin patogenezinde rol aldigini düsündürmektedir (13). Son zamanlarda yapilan çalismalarda deride ve dolasimda ilaç ile iliskili T hücre klonlarinin ürettigi, güçlü bir nötrofil kemoatraktan sitokin olan interlökin-8 (IL-8) üretiminin AGEP gelisiminde önemli rol oynadigi kanitlanmistir (14). Halevy ve arkadaslarinin (14) yaptigi 102 serilik bir çalismada etyopatogenezde rol oynayan dört anahtar özellik üzerinde durulmustur; 1- AGEP’li hastalarin üçte birinde deride, püstül içinde ve dermiste eozinofil infiltrasyonu ile kanda eozinofili birlikte görülmektedir. Dokuda ve kanda eozinofil varligi AGEP’in bir hipersensitivite reaksiyonu, büyük olasilikla da ilaç ile iliskili bir reaksiyon oldugunu gösteren bir bulgu olarak kabul edilmistir. AGEP’deki bu eozinofili, IL-8/CXCL8 üreten T hücre klonlarinin Th-2 cevabini artirmasiyla açiklanmistir. 2- AGEP’de görülen nekrotik keratinosit varligi diger ilaç ile iliskili erupsiyonlarda da bildirilmistir. Bu nekrotik keratinositlerin sitotoksik ilaca spesifik T hücreler tarafindan yapildigi gösterilmistir. 3- AGEP’de görülen nötrofilik inflamasyon ilaç reaksiyonlarinda pek görülmez. Dermal nötrofil varligi ilaca spesifik T hücre (CD4+ ve CD8+) tarafindan salinan güçlü bir nötrofil kemoatraktan sitokin olan IL-8/CXL8 varligi ile açiklanmistir. T hücrelerinden salinan IL8/CXCL8 tarafindan üretilen faktörlerin, nötrofil apoptozisini azaltarak nötrofil yasamini kolaylastirmak yoluyla AGEP’teki steril püstüler erüpsiyonlara neden oldugu bildirilmistir. 4- Ilacin tetikledigi AGEP erüpsiyonlarinda görülen orta-derin dermal perivasküler infiltrasyon ve eritrosit ekstravazasyonu da etyolojide ilaç hipersensivitesinin rol oynayabilecegini göstermektedir.
Klinik Bulgular
Klinik olarak AGEP akut baslayan ates ile beraber ödemli, kasintili ve eritemli yüzeyde beliren, genis yayilim yapan, yer yer birlesmeler gösteren, foliküler olmayan, 5 mm’den küçük çok sayida steril püstüler lezyon ile karakterizedir. Klinik bulgular süpheli ilaç kullanimi sonrasi genellikle ilk 24 saat içinde baslar, ancak bazi olgularda klinik bulgularin çikmasi 3 haftaya kadar uzayabilir (11,12,12,13,14). Lezyonlar özellikle yüz ile beraber parmak aralarindan baslar ve saatler içerisinde gövde ve ekstremitelere yayilir (4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14). Bazen püstüller birlesir ve yalanci Nikolsky bulgusuna sebep olabilir (8,9,10,11,12,13,14). Hastalar yüzde olusan ödem, purpura, atipik olan hedef lezyonlar ve büller gibi diger deri bulgulari ile de gelebilir. Ancak genelde bu döküntüler AGEP için tipik degildir. Olgularin %25’inde muköz membranlarin tutulumu görülebilir ve genelde avuç içi ve ayak tabanlari tutulmaz (9). Hastalarda genellikle 38°C ve üzerinde ates görülür ve vakalarin %80’ninde 7000/mm3 üzerinde olan nötrofili bulunur. Vakalarin üçte birinde hafif eozinofili bildirilmistir (2,3,4). Hastalarin klinik bulgulari on bes günden az bir süre içinde kendini sinirlar ve püstüler döküntüler deskuamasyon ile düzelir. Genellikle iç organlar tutulmamasina ragmen sekonder infeksiyonlar sonucunda %5 civarinda mortalite bildirilmistir (14). Histopatoloji Histopatolojik incelemelerde intraepidermal ve/veya subkorneal spongiyoform püstüller saptanir. Papiller dermiste ödem, vaskülit, perivasküler eozinofil infiltrasyonu ve fokal keratinosit nekrozu gözlenen diger bulgulardir (4,5,6,7,8,9,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16). Immünfloresan çalismalar genellikle nonspesifiktir (16).
Tani
AGEP tanisi hastanin öyküsü ve klinik bulgulara göre konulur, histopatolojik bulgular ancak taniyi desteklemeye yardimci olur. Ayni zamanda tanida kullanilmak üzere çok uluslu farmako-epidemiyolojik vaka-kontrol çalisma grubu olan EuroSCAR tarafindan olusturulan AGEP tani dogrulama skorlamasindan da yararlanilabilir (14,15,16,17,18,19,15,16,17,18,19,20). AGEP tanisi için 8 ile 12 arasinda alinan bir puan kesin tani koydurucu olarak belirtilmistir (Tablo 1). Patogenezde tip IV asiri duyarlilik reaksiyonunun rol aldigi bilindiginden, hastaligin ortaya çikmasina neden oldugu düsünülen ilacin standart topikal preparatlariyla veya sistemik formundan uygun sekilde hazirlanan topikal formu ile yama testi yapilabilir. Wolkestein ve arkadaslari (13), Watsky (17) ve Beylot ve arkadaslari (18) AGEP vakalarinin yaklasik olarak %50’sinde yama testi ile pozitif sonuç elde etmislerdir. Pozitif reaksiyonlarda klinik ve histolojik olarak benzer püstüler lezyonlar görülür. Literatürde diltiazem hidroklorür ile iliskili bildirilen AGEP olgusunda yama testi yapilan alanin disinda da klinik olarak benzer püstüler lezyonlarin yayildigi bildirilmistir (16). Ülkemizden Özmen ve arkadaslarinin (21) yaptiklari çalismada 6, 9, 11 ve 16 yasindaki olgularda; sulbaktam-ampisilin, klindamisin, amikasin ve sefiksim kullanimi sonrasi gelisen AGEP olgulari bildirilmis olup, bir olguda ampisilin ile yama testi pozitifligi göstermislerdir. Yine antibiyotik disi diger ajanlarla tetiklenen AGEP olgularinda da yama testi pozitifligi bildirilmistir. Literatürde Poliak ve arkadaslari (22) tarafindan radyokontrast madde kullanimi ile tetiklenen ve yama testi ile duyarliligi gösterilen bir pediatrik olgu bildirilmistir.
Ayirici Tani
AGEP’in ayirici tanisinda akla gelmesi gereken ilk hastalik püstüler psöriasistir. Klinik olarak psöriasis ve AGEP’teki püstüller ayirt edilemez. Histopatolojik olarak her iki hastalikta da intraepidermal subkorneal püstüller gözlenir. Farkli olarak AGEP’de gösterilen eosinofil, nekrotik keratinosit, intersitisyal-dermal perivasküler infiltrat varligi ve tortiyoze/dilate damar yoklugu püstüler psöriasiste bulunmamaktadir. Ayrica püstüler psoriasiste farkli olarak dermiste papillomatozis ve akantoz vardir (5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15). Klinik olarak da AGEP, akut baslangiç göstermesi, öncesinde ilaç kullanimi olmasi ve püstüllerin ortalama 9 gün içinde kaybolmasi ile püstüler psöriasisten ayrilir (15). Non-foliküler püstülozis ile karakterize olan AGEP, foliküler püstüllerin gözlendigi (bakteriyel folikülit, fronkül, akne benzeri erüpsiyonlar, püstüler kontak dermatit, dermatofit enfeksiyonlari, primer vesiküler ve sekonder püstülasyon gösteren viral ekzantem, impetigo, Sweet sendromu ve stafilokokal haslanmis deri sendromu) hastaliklardan kolaylikla ayrilabilir (25,26). Ayirici tanida düsünülmesi gereken diger iki hastalik da Sneddon-Wilkinson hastaligi (subkorneal püstülozis) ve subkorneal IgA dermatozudur. Bu hastaliklar subakut gelisen büyük püstüller olmasi ile AGEP’ten ayrilirlar (26). AGEP ve benzer hastaliklarin ayirimi için EuroSCAR tarafindan morfolojik özelliklere dayanilarak olusturulan tani dogrulama skorlamasida kullanilabilir (5,6,7,8,9,10,11,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26).
Tedavi
Hastaligin özgül bir tedavisi yoktur ve tedavi genellikle semptomlara yönelik olarak yapilmaktadir. Hastalarin çogunda altta yatan nedenin ortadan kaldirilmasiyla ile birlikte spontan düzelme gözlenir. Genellikle lezyonun yayginligina ve hastanin genel durumuna göre sistemik antihistaminikler, topikal nemlendiriciler ve kortikosteroidli losyonlar tedavide yeterlidir (10,11). Nadir oldugunu bildigimiz bu kutanöz reaksiyonun pediatri pratiginde sik kullandigimiz ilaçlara bagli olarak da ortaya çikmasi nedeniyle, çocukluk döneminde görülen püstüler döküntülerin etiyolojisinde enfeksiyonlar kadar ilaç reaksiyonlarinin da düsünülmesi gerektigi vurgulanmak istenmistir.
