Giris
Daha öncesinden tamamen saglikli bir bebegin dogum gününe erisememesi büyük bir trajedidir. Bu trajedi hele de beklenmedik ve açiklanamaz bir sekilde olursa bu agir tabloya ani bebek ölümü sendromu (ABÖS) adi verilir. Bu ölümlerde sirt üstü yatma (back-to-sleep) kampanyalarindan sonra belirgin azalma olmasina ragmen bu tabloya neden olan mekanizma hala tam olarak açiklanamamistir (1). Back-to-sleep kampanyasiyla yüz üstü pozisyonda uyuma önlenmesine ragmen, hala ABÖS hayatin ilk yilinda önemli bir ölüm nedenidir. Amerika’da ABÖS nedeniyle halen yilda 2500 üzerinde daha öncesinde saglikli bebek dogum gününü görememektedir (2). Amerika’da 2007 yilinda yapilan bir çalismada bebek ölümlerinin en önemli 3. sebebi olarak ABÖS belirlenmistir (3). ABÖS halen sebepleri ve mekanizmasiyla sirrini korumaktadir. ABÖS’e neden olan patofizyolojik mekanizma tam olarak anlasilamamistir. Yüz üstü pozisyonda uyumanin bu patofizyolojik olaylara katkisinin oldugu düsünülmektedir (4). Ani Bebek Ölümü Sendromu ve Uzun QT Iliskisi Uzun QT ailesel geçisli bir genetik bozukluk olup sikligi 2500-3000 dogumda birdir (5). Esas mekanizma kardiyak iyon kanallarindaki patolojik bozukluk sonucu ventriküler repolarizasyonun bozulmasidir. Ilk defa 30 yil önce 1974 yilinda Schwartz tarafindan ABÖS ile kalp ve otonom sinir sistemi arasinda iliski olabilecegi hipotezi öne sürülmüstür. Burada kardiyak bir ritim bozuklugu olan konjenital uzun QT sendromunun ventriküler tasiaritmi yaparak bazi ABÖS vakalarinin sebebi olabilecegi ön görülmüstür (6). Son 10 yil içerisinde postmortem genetik analizler sonucunda ABÖS olgularinda uzun QT sendromu, Brugada sendromu ve kisa QT sendromlarini içeren bazi aritmi sendromlari belirlenmistir (7). Schwartz ve ark. tarafindan 1998’de ABÖS patogenezinde QT hipotezinin önemi vurgulanmistir. Arastirmacilar 9 kadin dogum hastanesinden 34442 yenidoganin 19 yil boyunca prospektif olarak yasamlarinin 3. veya 4. gününde 12 elektrotlu elektrokardiyogram (EKG) incelemesi yapmistir. Otuz dört bebek 1 yasina gelmeden ölmüstür. Bu bebeklerin içerisinde 24’ü ABÖS ve 10 bebek ise sebebi bilinen nedenlerden ölmüstü. Hayatta olup olmadiklari bilinmeden 9725 bebegin 3-4 günlerinde ortalama düzeltilmis QT’si (QTc) 400+-20 ms ve 97,5 persentil ise 440 ms bulunmustu. Bu dagilim ABÖS kaynakli olmayan ve ölen diger 10 hastanin sonuçlarina benzerdi. Ama ABÖS gelisen (n=24) hastalarin ortalama QTc süresi 435+-45 ms ölçülmüs olup bunlarin 12’sinde (%7) yenidogan dönemindeki QTc süreleri >440 ms, yani 97,5 persentil üzerinde idi. Hayatin ilk haftasinda uzamis QTc varliginin ABÖS gelisim riskini 41 kat artirdigi belirlendi (8). Bu önemli gelisme pediatri dünyasinda ABÖS patogenezini tanimlamada önemli bir isik olmustur. Ayrica çalismada QTc süresinin üst sinirinin 440 ms olarak alinmasi ABÖS vakalarinin yarisinin atlamaya neden olmustur. QTc süresinin pozitif prediktif degeri zayif kalmistir ve 440 ms süresini 97. persentil olmasi nedeniyle bu esik degeri geçen 861 bebegin 12’sinde ABÖS gelismistir. Çalismada EKG’deki anormal repolarizasyon gibi diger patolojilere bakilmamistir (8). Schwartz ve ark. ABÖS’e bagli kaybedilen olgularda uzun QT sendromuna yol açtigi düsünülen genlerle ilgili bir çalisma yayinladilar. Uzun QT sendromlu olgularda SCN5A geninde spontan mutasyon belirlendi (9). Brugada sendromunda QT segmenti etkilenmeksizin, ST segmentinde degisiklik vardir. Bu durumun aksiyon potansiyeli süresindeki transmural dagilima bagli olustugu düsünülmektedir. Hastalikta Na iyon kanalinin alfa alt ünitesini kodlayan gen olan SCN5A geninde mutasyon vardir. Mutasyon sonucunda voltaj bagimli sodyum kanallarinda erken inaktivasyon gelisir. EKG’de sag prekordiyal derivasyonlarda sag dal blogu ile birlikte ST elevasyonu olusur. Brugada sendromu ve uzun QT sendromunda aksiyon potansiyeli süresi uzarken, kisa QT sendromunda aksiyon potansiyeli süresi kisalmistir. Kisa QT sendromunda IKr ve IKs kanallarini kodlayan genlerde mutasyon sonucunda repolarizasyon sirasinda disari dogru olan K akimi hizlanir; böylece aksiyon potansiyeli süresi kisalir. (10). Ani Bebek Ölümü Sendromu ve Kardiyak Iyon Kanallari Yapilan çalismalar sonucunda 400’den fazla uzun QT sendromu ile iliskili gen mutasyonu saptanmistir. Normal kardiyak ritimden birçok iyon kanali ve diger proteinler sorumlu iken, nadir bulunan aritmik bozukluklardan, genetik analizler sonucu, 5 iyon kanali geni kesinlikle sorumlu tutulmaktadir (Tablo 1). Bu genler; SCN5A kardiyak sodyum kanali, KCNQ1 ve KCNE1 gecikmis potasyum akimini regüle eden iyon kanalinin yavas komponenti, KCNH2 ve KCNE2 gecikmis potasyum akimini regüle eden iyon kanalinin hizli komponentidir (11). Horigome ve ark.’nin yapmis oldugu bir çalismada uzun QT’li 41 bebekte yapilan genetik analiz sonucu 29’unda (%71) mutasyon tanimlanmisti. (KCNQ1, KCNH2, SCN5A, CACNA1C mutasyonu) (12). Ani Bebek Ölümü Sendromu ve Potasyum Kanal Mutasyonlari Mutasyonlarin çogu IKr ve IKs kanali genleri olan KCNQ1, KCNH2, KCNE1, KCNE2 (K kanallarinin beta alt ünitesini kodlarlar) genlerinde lokalize bulunmustur (Uzun QT sendromu Tip 1 ve Tip 2) (13,14). Bu mutasyonlara bagli K kanallarinin repolarizasyon akimi yavaslar ve buna bagli uzun QT sendromu gelisir. Son olarak ATP duyarli K kanallarinin alfa alt ünitesini kodlayan KCNJ8 genindeki mutasyona bagli uzun QT sendromu sonucunda ani bebek ölümü sendromu gelistigi yayinlanmistir. Ortalama 3 aylikken ölen 93 bebegin (51’i erkek) K kanallari ile ilgili genlerinin postmortem genetik incelemesi yapildiginda sik görülen polimorfizmler çikarildiginda 58 beyaz vakanin 8’inde, 34 siyah vakanin 10’unda en az bir kanal varyasyonu gösterilmistir. Ayrica 3 aylik yüz üstü pozisyonda ölü bulunan bir bebekte 5 tane uzun QT sendromu kaynakli farkli lokazisyonda mutasyon saptanmistir (15). Ani Bebek Ölümü Sendromu ve Sodyum Kanal Mutasyonlari Kardiyak Na kanalini kodlayan SCN5A genindeki kalitsal mutasyonlar, insan hayatini tehdit eden, hizli seyreden tasiaritmi, bradiaritmi gibi çesitli kardiyak ritim bozukluklariyla baglantilidir. Kardiyak Na kanali alfa alt ünitesi dört homolog (D1-D4) bölgeden olusur (16). Kardiyak Na kanali geni olan SCN5A genindeki fonksiyon kazandiran mutasyonlar miyokardiyal repolarizasyon boyunca hücre içine Na girisinde persistansa yol açarak uzun QT sendromuna yol açabilir (17). Ancak SCN5A mutasyonu tüm sendromlarin %10’unda saptanmistir (18,19). Bu mutasyon sonucunda uzun QT sendromu Tip 3 gelismektedir. Klinik ve prognoz Tip 1 ve Tip 2’ye göre daha kötü olmasina ragmen daha nadir görülmektedir (20). Schwartz ve ark. uzun QT sendromunun patogenezini ilk defa moleküler olarak incelemislerdir. Hastane disi kardiyak arrest olup defibrilasyon ile hayata döndürülen 44 günlük bir bebek vaka sunumu yapilmistir. Genetik testler bu bebekte sporadik “de novo” bir SCN5A “missens” mutasyonunu göstermistir (S941N) (9). Açiklanamayan 93 bebek ölümünde SCN5A bakilmis, 58 beyaz bebegin 2’sinde bu gen kaynakli Na kanalinda “missense” mutasyon bildirilmistir. Otuz bes beyaz olmayan vakada ise hiç mutasyon saptanmamisti. Mutasyonlarin yerleri saglikli beyazlardan alinan kontrol allellerin hiçbirinde görülmemistir (21). Ackerman ve ark. 45 ABÖS ve 48 süpheli ABÖS olgusunun postmortem kardiyak doku analizleri sonucunda 2 vakada SCN5A geninde “missense” mutasyon ve buna bagli uzun QT sendromu Tip 3’ü saptadilar (21,22). Tan ve ark. 292 ABÖS olgusu ile yaptiklari kohort çalismalarinda SCN1B’den SCN4B’ye kadar olan 4 Na kanali beta alt ünitesi genindeki mutasyonlar ile ilgili tarama yaptilar. Genlerden ikisinde toplam üç mutasyon belirlendi. Bu mutasyonlardan ikisi SCN3B geninde lokalizeydi. SCN3B geninin kodladigi beta 3 alt ünitesi Na kanallarinda bulunan beta alt ünitesi ekstrasellüler komponentidir. Anormal beta 3 alt ünitesine bagli hücre içine pik hizli sodyum girisi azalirken, gecikmis hizli sodyum girisinin arttigi saptandi. Üçüncü mutasyon SCN4B genindeki fonksiyon kaybettiren mutasyondu ve hücre içine gecikmis sodyum akiminda artis belirlendi. Bu mutasyonlar, hücre içine gecikmis sodyum akiminda artisa ve uzun QT sendromuna yol açtigi görülmüstür (23). Norveç’te 201 vaka içeren bir postmortem çalismada olgularin yaklasik %10 unda uzun QTS gen mutasyonu saptanmistir. Ilginç olarak bu sekilde saptanan gen mutasyonlarinin yaklasik %50 SCN5A’da saptanmistir (24,25). Sonuç olarak hücre içine gecikmis sodyum akiminda artis uzun QT sendromuna yol açmaktadir. Ani Bebek Ölümü Sendromu ve Diger Iyon Kanal Mutasyonlari Katekolaminerjik polimorfik ventriküler tasikardi (CPVT) kalitimsal aritmojenik bozukluklardandir. Elektrokardiyografik belirteçlerde anormallik ve yapisal kalp hastaligi olmaksizin adrenerjik sistemin aracilik ettigi polimorfik ventriküler tasiaritmiler ile karakterizedir (26). CPVT 1 hastaligin otozomal dominant kalitilan formudur. Sarkoplazmik retikulum membraninda lokalize kardiyak ryanodin reseptörünü kodlayan RYR 2 genindeki mutasyonlar sonucu olusmaktadir. Bu reseptör Ca’nin indükledigi Ca salinimindan sorumludur. Bu sayede hücre içindeki az bir Ca artisi ile birlikte membran depolarizasyonu gelisir ve voltaj bagimli L-tipi Ca kanallari aktive olur (27,28). Mayo klinigin yaptigi bir çalismada ani beklenmedik ölüm vakalarinda RYR 2 gen mutasyonlarini göstermistir. Bu 49 vakalik çalismada 6 farkli “missense” mutasyon 7 olguda saptanmistir. Mutant kanallarda diyastol esnasinda Ca sizintisi sonucunda kardiyak aritmiler ve ani ölümler olusmaktadir. Ayrica ABÖS olgularinda kardiyak aritmilerin gece olmasi özellikle hipoksiye bagli veya REM uykusu esnasinda artmis sempatik aktiviteye baglanmaktadir (27,28). Bugüne kadar hiçbir ABÖS vakasinda RyR2 mutasyonu gösterilememistir (1). Ani Bebek Ölümünde Kardiyak Iyon Kanali Bozukluklarinin Prevalansi ABÖS olgularinin %19,5’inin çalisilmis 16 kardiyak iyon kanali iliskili genlerin herhangi birinde mutasyon oldugunu söyleyebiliriz. Olgularin %13,5’inde mutasyonlar malign sonuçlanmis, %6’lik bölümde ise mutasyona bagli önemli bir fonksiyonel bozukluk gözlenmemistir (7). Wang’in SCN5A varyantlari ile birlikte olan SIDS vakalarini içeren çalismasinda gösterdigi gibi asidoz varliginda defekt malignite kazanabilir (29). Yenidoganlarda Tarama Yapalim mi? ABÖS olgularinin %19,5’inin kardiyak iyon kanali ile iliskili gen mutasyonu tasidigi ve olgularin %13,5’inde mutasyonlar malign sonuçlar dogurdugu, %6’lik bölümde ise mutasyona bagli önemli bir fonksiyonel bozukluk gözlenmedigi saptanmistir (7). EKG 3. ve 4. haftalar arasindaki bebeklerde tarama amaçli kullanilabilir. “Guidelines of The European Society Cardiology”de 470 ms’den uzun QT ile soy geçmis bilgileri birlikte degerlendirildiginde ABÖS açisindan ve ani ölüm açisindan anlamli bir risk olusturdugunu vurgulamistir. Bu nedenle European Society Cardiology yasamin 3-4 haftasinda tüm yenidoganlara EKG taramasi önermektedir. Belki de altta yatan kardiyak patolojiyi erken tanimlamak için iyi bir öykü, fizik muayene ve EKG birlikte kullanilabilir. Tüm bunlara ragmen ABÖS’nin patofizyolojisi tek basina uzun QT ile açiklanamayacagi için rutin EKG taramalari ABÖS’de beklenen azalmayi saglamayabilir. Buna ek olarak yenidogan döneminde EKG çekimi ve yorumundaki zorluklar ile maliyetlerin de hesaba katilmasi gerekmektedir. Ancak EKG taramasi ile uzun QT’si olan bebeklerin erken saptanmasiyla etkilenen bebekler tedavi edilerek, ölümcül aritmiler önlenecek, uzun QT’ye bagli çocukluk ve sonrasindaki ölümler azaltilacak, rutin muayenede gözden kaçabilecek, cerrahi ile prognozu degisebilecek konjenital kalp hastaliklarinin erken taninmasini saglayacak ve aile QT’yi uzattigi bilinen ilaçlar (Tablo 2) konusunda uyarilacak, bunlarin kullanilmasi önlenecektir (30). Kardiyak iyon kanallarinda mutasyonu olan bebeklerde enfeksiyonlar, ates, yüzüstü pozisyonda yatma, hipoksi, asidoz, sigara dumani gibi birçok faktörün uzun QT’ye egilimi arttirdigi düsünülmektedir. Örnegin mutasyonlar sicaklik artisi ile daha agir bir klinik tabloya yol açabilir. Amin ve ark.’nin yaptigi arastirmalara göre ates yüksekliginin uzun QT sendromunda da aritmileri tetikleyebildigi gösterilmistir (Tablo 2) (31). Popülasyonda kardiyak iyon kanallarindaki mutasyonlarin sikliginin %5’leri geçtigi ve genetik çalismalarin oldukça pahali oldugu düsünülürse kardiyak iyon kanali mutasyon analizi için rutin tarama çok uygun olmayacaktir (1).
Sonuç
Bu derlemede çocukluk çaginda ölümlerin önemli bir nedenini olusturan ve klinisyenlerin nispeten daha az önemsedigi ABÖS’e dikkat çekmek istenmistir. Özellikle 1 yas alti ölümlerin ilk siralarinda yer alan ABÖS’nin nedenleri arasinda son yillarda sikça suçlanan uzun QT sendromu yer almaktadir. Yasamin ilk ayinda EKG çekilmesi asemptomatik uzun QT’li vakalarin ve rutin muayene ile taninamayan düzeltilebilir konjenital kalp hastaliklarinin erken taninmasini saglayabilir, uygun tedavi ile bebek, çocuk ve eriskinlerde buna bagli ölümleri önleyebilir veya azaltabiliriz. Son olarak ABÖS’nin patofizyolojisini tam olarak aydinlatmak için daha fazla arastirma yapilmali ve saglikli bebeklerin genetik ve elektrokardiyografik taramalar ile takip edilmeleri gerekmektedir.
