Giris
Kobalaminin Fonksiyonlari Vitamin B12 (kobalamin) vücutta bütün hücreler için gereklidir ve iki hayati olayda ko-enzim rolü vardir. Metilkobalamin, folik asit bagimli pürin ve pirimidin sentezinde anahtar rol oynayan metiyonin sentazin koenzimidir. DNA sentezi için gereklidir. Vitamin B12 yoklugunda RNA sentezi devam eder, bunun sonucunda hücreler ve özellikle hücre çekirdekleri büyür ama bölünemez, çünkü DNA replike olmaz. Adenosiyanokobalamin, yag asitlerinin metilmalonil CoA ile yikimda rol alir. Sinir liflerinde myelin yapilmasi ve korunmasi için vitamin B12 gereklidir. Eksikliginde propionil koenzim A, suksinil koenzim A’ya dönüstürülemez ve sitrik asit döngüsüne giremez. Yag asidi sentezinde asetil koenzim A yerine propionil koenzim A kullanilir ve tek sayili yag asitleri sinir sisteminde birikerek miyelin dejenerasyonuna neden olurlar (Sekil 1) (1). Intestinal Sistemde Kobalaminin Emilimi Sindirim sisteminin üst kisimlarinda kobalamin besinlerden ayrilir ve tükrükte bulunan haptokorrine baglanir (HC). Ince barsaklarin üst kisimlarinda enzimler tarafindan HC’den koparilan kobalamin gastrik intrensik faktöre (IF) baglanir. IF-kobalamin (IF-cbl) kompleksi ileal hücrelerdeki reseptörlerine tutunduktan sonra luminal membran tarafindan emilir. Saglikli bireylerde günlük emilim yaklasik 6 mikrogramdir (1-3). Kobalaminin Kanda Transportu Ileal mukozada emilimden sonra kobalamin, transkobalamin II’ye (TC-II) baglanarak portal dolasima geçer ve oradan da dokulara tasinir (3,4). Serbest kobalamin idrar ile atilir. TC-II bir transport proteinidir ve hepatosit, endotel hücreleri ve enterositler tarafindan sentezlenir (Sekil 2). Plazma kobalamininin sadece %5-20’si TC-II ile baglidir. Kanda bulunan kobolaminin çogu sirkülasyondaki HC’ye baglidir. Dolasimdaki serbest kobalamin miktari çok azdir. HC ve TC-II’nin kobalamin bagli formlari holo-HC ve holo- TC-II olarak ve baglanmamis formlari apo-HC ve apo-TC-II olarak adlandirilir. HC için pek çok doku mRNA sentezlemesine ragmen dolasimdaki HC çogunlukla myeloid hücrelerde sentezlenir. HC, transferin ve laktoferrin gibi mikroorganizmalarin kobalamini alip kullanmasina engel olarak mikroorganizmalara karsi olan savunmada da rol oynar (5). Hücre Içine Alinmasi ve Dokularda Depolanma Holo-TC2’nin dokular tarafindan alimi, hücrelerin yüzeyindeki özel transkobalamin reseptörleri araciligi ile olur. Holo-TC-II reseptörleri ile hücre içine alindiktan sonra kobalamin proteolizis ile yikilir. Dokulardaki gereksinime göre hücre yüzeyindeki reseptör sayisi düzenlenir. Besinlerle vücuda alinan kobalaminin çogu karaciger tarafindan depo edilir. Karaciger birkaç miligram kobalamin depo edebilir, bu miktar birkaç yillik, günlük kobalamin ihtiyacini karsilayabilir (5,6). Kobalamin ve analoglari karaciger tarafindan safra kesesine sekrete edilir. Kobalamin duodenum lümeninde buluna IF ile selektif olarak baglanir ve sekrete edilen kobalaminin %90’i reabsorbe edilen kobalamindir (5,6). Enterohepatik sirkülasyonda bulunan kobalamin günlük alinan kobalaminin yaklasik 2-5 katidir. Kobalamin analoglari vücuttan diski ile atilir (Sekil 3). Vitamin B12 ile ilgili yapilan arastirmalar büyük oranda eksikligi ile ilgilidir. Eksikliginin nedenleri, klinik bulgulari ve tedavisi üzerine çok sayida çalisma vardir. Son dönemde yapilan çalismalarda eksikligi kadar yüksek kobalamin düzeylerinin de oldukça degerli oldugu görülmüstür (Sekil 4). Yüksek kobalamin düzeylerinde ilk olarak Vitamin B12 kullanimi dislanmalidir (Tablo 1). Yüksek Serum Kobalamin Düzeyinin Olusum Mekanizmalari Yüksek serum kobalamin düzeyi baslica 3 fizyopatolojik mekanizma ile olusur: 1. Fazla alimi veya tedavi amaciyla kullanimi sonrasi, 2. Vücuttaki depolarindan salinimi (örnegin karaciger yaralanmasi sonrasi), 3. Transkobalaminin sentezinde artis ya da atiliminda azalma. Kobalaminin Hematolojik Malignitelerle Iliskisi Yüksek kobalamin düzeyi ve hematolojik kanserler arasinda iliski vardir. Bu iliskinin sebebi çogalan lökositlerden salinan HC miktaridir. Kronik myeloid lösemili (KML) hastalarda kobalamin düzeyleri binli degerler saptanabilir. Hastalarda, lökositlerden kaynaklanan HC’ye benzer yapidaki protein transkobalamin-III (TC-III) nedeniyle, yüksek serum kobalamin düzeyi saptanir. KML’li hastalarda serum kobalamin düzeyleri prognoz ile iliskili oldugu pek çok çalisma ile gösterilmistir. Bu degerlerin ölçümü hastaligin gidisatinin takibinde kullanilabilir (7,8). Yüksek kobalamin ve HC düzeyleri, polisitemia vera, Myeloproliferatif sendrom, akut lösemi, eosinofili ve eosinofilik lösemi gibi diger hematolojik hastaliklarda da gösterilmistir (9,10). Yüksek kobalamin ve HC düzeyleri tanisal ve prognostik faktörler olarak kullanilmaktadir. Yüksek kobalamin düzeyleri lenfoproliferatif hastaliklar ve lenfomada da saptanmistir, yüksek kobalamin düzeyinin sebebi TC veya HC düzeylerindeki artistir. TC düzeyindeki artisin sebebi bilinmemektedir, ancak makrofaj aktivitesi ile iliskili olabilecegi düsünülmektedir. Kobalaminin Karaciger Hastaliklariyla Iliskisi Yüksek serum kobalamin düzeyi özellikle üç karaciger hastaliginda görülür. Bunlar akut karaciger hastaliklari, kronik karaciger hastaliklari, Hepatosellüler karsinomun erken dönemidir Degisik karaciger hastaliklari yüksek kobalamin düzeyleri ile beraberlik gösterir. En fazla alkolik karaciger hastaliginda çalisma yapilmistir, burada hepatik klirensin azalmasi ile yükselen HC konsantrasyonu nedeniyle serum kobalamin düzeyi yükselir (11). Hasarlanmis hepatositlerden salinan kobalaminin de yüksek serum kobalamin düzeyinde rolü olabilir. Alkoliklerde, karaciger hastaliginin semptom vermedigi dönemde, serum kobalamin yüksekligi transaminaz yüksekligi ile korolesyon gösterir. Yüksek kobalamin/folik asit orani alkolik karaciger ve diger karaciger hastaliklari arasinda ayrim yapilmasina yardimci olur. Fremont ve ark. (12) yaptigi bir seride hepotosellüler kanserli hastalarda yüksek serum kobalamin düzeyleri saptanmistir. Pek çok çalismada karaciger kanseri ve serum kobalamin düzeyi arasinda iliski oldugu gösterilmistir ve hepatosellüler karsinomada serum kobalamin düzeyi yüksekligi prognostik faktör olarak rol oynar (13). Zarar görmüs hepatositlerden artmis vitamin B12 salinmasi, HC sentezinde artis veya HC uptake azalmasi serum kobalamin düzey artisina sebep olarak gösterilebilir. Kobalaminin Solid Tümörler ile Iliskisi Akciger, meme, barsak ve böbrek tümörlü hastalarda artmis serum kobalamin düzeylerine rastlanabilir. Tüm bu dokularda HC’nin sentezlenebilmesi nedeniyle dolasimda HC artar. Mide kanserli hastalarda prognozun degerlendirilmesinde HC ölçümü, kobalamin ölçümüne göre daha degerlidir. Bir çalismada, serum kobalamin degerinde 100 pmol/L’lik artisin prostat kanseri riskinde %26 artisa neden oldugu gösterilmistir (14,15). Burada da artisin nedeni dolasimda artan HC düzeyidir. Kobalaminin Otoimmün Hastaliklarla Iliskisi Otoimmün hastaliklarda hem TC’nin hem de HC’nin sentezindeki artis kobalamin düzeylerindeki artisa sebep olabilir. Bir diger mekanizma otoantikorlarin böbrek filtrasyon ve hücresel geri alimi etkilemesi ile TC klirensinde azalma meydana gelmesi olabilir (16). Romatoid artritli hastalarda yüksek HC veya TC düzeyleri ve eriskin Still hastaliginda yüksek TC düzeyi nedeniyle kobalamin yüksekligi ortaya çiktigi rapor edilmistir (17-19). HC kaynagi olarak polimorfonükleer granülositler ve TC kaynagi olarak makrofajlar tahmin edilmektedir. Otoimmün Lenfoproliferatif sendromda yüksek serum kobalamin düzeyi saptanir ve bu tanisal belirteçlerden biridir. Yüksek kobalamin düzeyi lenfositlerin ürettigi HC konsantrasyonunun yüksekligi nedeniyle gelisir. Kobalaminin Böbrek Hastaliklari ile Iliskisi Beckett ve Matthews (20) diyabetik böbrek hastalarinda yüksek serum kobalamin düzeyi saptamistir, daha sonra çalismayi genisleterek diger böbrek hastaliklarinda da yüksek seviyeler saptamislardir (21). Sebep olarak kobalaminin renal klirensinde azalma ve serum TC ve HC düzeylerinde artis oldugu gösterilmistir. Kobalaminin Enfeksiyon Hastaliklari ile Iliskisi Enfeksiyon hastaliklarinda artmis serum kobalamin düzeyi sik görülür. Malarya ve tifoda artmis kobalamin ve TC düzeyleri saptanir (22,23). HIV enfeksiyonlarin da kobalaminin hem artmis hem de azalmis seviyelerine rastlanir (24). HIV ile enfekte hastalarin ve vertikal geçen çocuklarin %29’undan fazlasinda, artmis serum kobalamin düzeyine rastlanmistir (25). Çok yüksek düzeylere ulasmamakla beraber, hem TC hem de HC düzeylerinde artis oldugu saptanmistir.
Sonuç
Serum vitamin B12 yüksekligi, bazi hastaliklarin tani ve takibinde degerlidir. Yüksek serum kobalamin düzeyleri ile hastaliklar arasinda iliskiyi arastirmak için bu konuda daha fazla çalismaya ihtiyaç duyulmaktadir.
