Giris
BH eksikliginde BH tedavisi ile büyüme hizinin ve nihai boyun artirilabildigi birçok çalisma ile gösterilmistir (1-4). BH tedavisine yaniti belirleyen etkenler de birçok arastirma ile degerlendirilmistir (5-8). Buna karsin BH eksikliginin tani kriterleri ve hangi çocuklara tedavi verilmesi gerektigi konusundaki tartismalar sürmektedir. Bu çalismada, 10 yillik dönem süresince BH eksikligi saptanan ve tedavi uygulanan hastalar incelenmistir. Bu hastalarin tedaviye yanitlari ile bunu belirleyen etkenlerin arastirilmasi amaçlanmistir.
Gereç ve Yöntem
Uludag Üniversitesi Tip Fakültesi Çocuk Sagligi ve Hastaliklari Çocuk Endokrinoloji Poliklinigi’nde Ocak 1995-Aralik 2005 tarihleri arasinda izole idyopatik BH eksikligi nedeniyle takip edilen ve BH tedavisi kullanan hastalarin verileri retrospektif olarak incelendi. Poliklinigimize basvurusundan önce baska bir merkezde tedavi baslanan ve Turner sendromu, birden fazla hormon eksikligi ya da sistemik hastalik veya santral sinir sisteminden kaynaklanan tümörü olan hastalar çalisma disi birakildi. Hastalarin dosyalarindan; her kontrollerindeki puberte evreleri, fizik muayene bulgulari, boy ve agirlik ölçümleri, kullandiklari ilaç dozlari degerlendirildi. Kemik yaslari için el bilek grafilerine film arsivinden ulasilarak ve halen kontroldeki hastalardan istenerek, Greulich-Pyle (9) metoduyla degerlendirildi ve kemik yaslari ortalamalari alindi. Boy Harpenden stadyometresi, agirlik standart elektronik tarti (SECA ®) ile ölçüldü. Boy ve agirlik degerlendirilmesinde Neyzi ve ark.’nin (10) Türk çocuklari için hazirlanmis büyüme çizelgelerinden faydalanildi. Anne-baba boyu ölçülerek hedef boy belirlendi. IGF-1 düzeylerine bakildi. BH eksikligi klonidin ve glukagon ile BH uyari testleri ile arastirildi ve her iki testte de maksimum yanitin 10 ng/ml altinda olmasi tanisal kabul edildi (11). Hastalar, uyari testlerine verdikleri maksimum yanita göre 7 ng/ml olmak üzere dört gruba ayrilarak tedaviye yanit açisindan karsilastirildi. Ayrica, BH tedavisine yanitin degerlendirilmesinde hedef boy, tedavi öncesindeki rölatif agirlik (RA), puberte durumu, kemik yasi (KY) ve bazal IGF-1 düzeyi dikkate alindi. SPSS 16.0 istatistik programi kullanilarak degiskenler arasindaki iliskiler incelendi. Verilerin normal dagilim gösterip göstermedigi Shapiro-Wilk testi ile incelendi. Normal dagilim göstermeyen iki grup degiskenleri arasindaki fark Mann Whitney U testi ile karsilastirildi. Normal dagilim göstermeyen degiskenler için bagimli iki grup karsilastirilmasinda Wilcoxon Signed ranks testi kullanildi. Ortancalar ile birlikte minimum ve maksimum degerler verildi. Anlamlilik düzeyi; a=0,05 (5) olarak alindi.
Bulgular
Izole ve idyopatik BH eksikligi tanisi konan 149 (92 erkek, 57 kiz) hasta çalismaya alindi. Erkek/kiz orani 1,6 bulundu. Ortalama maksimum BH yaniti klonidin stimülasyon testinde 4,58 (0,05-40), glukagon stimülasyon testinde ise 6,01 (0,05-40) ng/ml idi. Tedavide kullanilan BH dozlari, ortalama 0,215 (25) mg/kg/hafta olarak belirlendi. Ortalama boy standart deviasyon skoru (SDS) tedavi öncesi -3’ten ikinci yilin sonunda -2,04’e yükseldi (5). Iki yillik izlem süresinde, hastalarin hedef boylari ile BH tedavisine verdikleri yanit arasinda anlamli bir iliski saptanmadi (5). Hastalarimizin baslangiç RA’lari ile boy SDS’lerin degisimi arasindaki iliskiyi degerlendirdigimizde; birinci ve ikinci yil sonu boy SDS’leri arasinda istatistiksel olarak anlamli bir iliski saptanmadi (357) (432) (Tablo 1). Tedavi öncesi prepubertal ve pubertal olan hasta gruplarinin her ikisinde de tedavinin hem birinci, hem de ikinci yili sonunda boy SDS degeri artti (5) (Tablo 2). Iki grup arasinda baslangiçtaki ve tedavi süresince kazanilan boy SDS degerleri arasinda fark yoktu (5). Hastalarimizin tani asamasinda bakilan klonidin uyarisina maksimum BH yaniti ile boy uzamasi arasindaki iliskiyi degerlendirdigimizde, birinci yilda ters yönde anlamli bir iliski saptandi (5) (Sekil 1). Ancak ikinci yil için yapilan istatistiksel analiz anlamli bulunmadi (52). Glukagon uyari testine maksimum BH yaniti ile boy uzamasi arasindaki iliskiyi degerlendirdigimizde, hem birinci yil sonunda, hem de ikinci yil sonunda ters yönde anlamli bir iliski saptandi (5) (Sekil 2). Klonidin ve glukagon uyari testi sonuçlarini 7 ng/ml olarak dört gruba ayirdik. Bu gruplar BH tedavisine yaniti açisindan karsilastirildiginda; birinci yil için gruplar arasinda istatistiksel olarak anlamli bir iliski saptandi (5). Ancak ikinci yil için anlamli iliski bulunmadi (157) (4,5,5,6). Tedavide kullanilan BH dozuyla tedaviye yanit arasindaki iliski için yaptigimiz degerlendirmede, birinci yil sonunda ayni yönde istatistiksel olarak anlamli bir iliski bulundu (5), fakat ikinci yil için anlamli bir iliski bulunmadi (26) (Sekil 3). Hastalarimizin basvuru takvim yasi (TY) ile boy uzamasi arasindaki iliskiyi inceledigimizde; birinci yilda ters yönde anlamli bir iliski saptandi (5). Ikinci yil için yapilan degerlendirmede anlamli bir iliski saptanmadi (99) (Sekil 4). Tani sirasinda baktigimiz serum IGF-1 düzeyi SDS’leri ile boy uzamasi arasinda istatistiksel olarak anlamli bir iliski saptanmadi (120) (Tablo 7). Toplam 32 hastamiz nihai boya ulasti. Bunlardan 10 hasta epifizler kapandigi için hedef boya ulasamadi. Geri kalan 22 hasta hedef boya ulasti.
Tartisma
BH tedavisi kullanan hastalarimizda erkek/kiz oranini 1,6 olarak saptadik. KIGS verilerine göre de dünyada bu oran 2,2 olarak rapor edilmistir (12). Bu durum erkek hastalarin sosyal nedenlerle endokrin kliniklerine daha sik basvurmalari veya erkek hastalarda BH eksikligine genetik yatkinligin daha fazla olmasi ile açiklanabilir. Tedaviye verilen cevap degerlendirildiginde; tüm olgularin özellikle tedavinin ilk yilinda BH’na verdigi cevap olumluydu. Hastalarin bir yillik boy SDS’leri -3’ten birinci yil sonunda -2,35’e yükseldi. (5). Büyüme hizi ilk yilda ortalama 10,8 cm bulunurken daha sonra kademeli olarak 2. yilda azaldigi görüldü. Yapilan diger çalismalarda da BH tedavisi ile ilk yildaki büyüme hizlari 7,5 cm ile 12 cm arasindayken daha sonraki yillarda tedaviye ragmen uzama hizlarinin hastalarimiza benzer sekilde kademeli olarak azaldigi bildirilmistir (3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13). BH tedavisine ilk yildan sonra verilen cevabin neden azaldigi henüz net anlasilamamistir (13). Prepubertal ve pubertal grubun tedavi öncesi ve sonrasi boy SDS ve kazanilmis boy SDS’leri arasinda fark olmadigi saptandi. Literatürde BH tedavisi sonuçlarini, tedavinin puberte öncesi ve sonrasinda baslanmasina göre degerlendiren pek çok çalisma vardir. Ranke ve ark. (5) 51 prepubertal ve 66 pubertal çocugun BH tedavi sonuçlarini degerlendirmis, prepubertal grupta ortalama nihai boy SDS degerini -0,5 ve kazanilan boy SDS degerini 2,3 olarak bildirmistir. Puberteden sonra BH tedavisi alan hastalarda bu degerler sirasiyla -1,3 ve 1,4’tür. Coste ve ark.’nin (4) yaptigi çalismada aradaki farki daha küçük bulsalar da, prepubertal BH tedavisi baslanan çocuklarin nihai boy SDS ve kazanilan boy SDS degerini daha yüksek olarak rapor etmislerdir. Dündar ve ark. (14) ise boy SDS ve kazanilmis boy SDS oranlari arasinda fark olmasa da, tedavi sonrasi öngörülen eriskin boy SDS degerini prepubertal grupta -0,96±0,98, pubertal grupta ise -1,49±0,8 olarak saptamislardir. Bilindigi üzere pubertal büyüme hamlesi eriskin boyun belirlenmesinde önemlidir. Pubertal dönemde ortalama erkeklerde 28 cm, kizlarda 25 cm boy uzamasi olmaktadir (15). Puberteye kadar olan büyüme ile eriskin boyunun %85-90’i saglanmaktadir. Hastalar puberteye ne kadar yüksek boyla girerlerse boylari da o kadar iyi olmaktadir. Bu durum BH tedavisinin prepubertal baslanmasinin önemini ortaya koymaktadir. Tedaviye yaniti belirleyen etkenler arasinda, baslangiçtaki RA degerinin yüksek olmasinin yaniti olumlu etkileyecegini öngörmüstük. Cole ve ark. (6) tedavi baslangicinda kisa ve sisman çocuklarin BH tedavisine daha iyi yanit verdiklerini bildirmistir. Çalismamizda ise hem birinci, hem de ikinci yil için istatistiksel olarak anlamli bir iliski saptanmamistir. Hastalarin hedef boylari ile iki yillik BH tedavisine yanitlari arasinda da korelasyon saptanmamistir. Ancak bu iliski hastalarin nihai boylarina ulasmasindan sonra tekrar degerlendirilmelidir. Çalismamizda, hastalarimizin tani asamasinda bakilan klonidin ve glukagon uyari testine maksimum BH yaniti ile boy uzamasi arasindaki iliski degerlendirildi. Klonidin ve glukagon uyari test sonuçlari düsük çikanlarda BH tedavisine verilen cevabin daha olumlu olacagini öngördük. Cole ve ark.’nin (6) yaptigi iki yillik bir çalismada da provokasyon test sonuçlari ile tedavi sonrasi boy uzamasi arasinda anlamli ve negatif bir iliski bulunmustur. Ranke ve ark. (7), provokasyon test sonuçlarinin tedavi sonrasi boy uzamasi için önemli bir belirteç oldugunu saptamislardir. Bizim çalismamizda; klonidin uyari testi için, birinci yilda ters yönde anlamli bir iliski saptandi (5). Ancak ikinci yil için yapilan istatistiksel analiz sinirda anlamsiz bulundu (52). Glukagon uyari testi için hem birinci yil sonunda, hem de ikinci yil sonunda ters yönde anlamli bir iliski saptandi (5). Bu durumu daha detaylandirmak için klonidin ve glukagon uyari testi sonuçlarini dört gruba ayirdik (7ng/ml ) ve gruplarin kendi aralarinda boy uzamasina etkilerini inceledik. Hastalarimizin hem klonidin, hem de glukagon uyari testlerinde < 3ng/ml ile diger 3 grup arasinda boy uzamasi yönünden istatistiksel olarak anlamli bir iliski saptandi (5). Bu durum hastanin tani asamasinda bakilan klonidin/glukagon uyari testlerinin ne kadar düsük olursa tedaviye verecekleri cevabin o kadar olumlu olacagini göstermektedir (6,7). Çalismamizda; tedavide kullanilan BH dozuyla tedaviye verilen yanit arasindaki iliskiyi degerlendirdigimizde; öngörümüz, BH tedavisinin yüksek dozlarda kullanilmasiyla beraber boy uzamasinin daha olumlu olacagi yönündeydi. Çalismamizda, birinci yil sonunda hipotezimize uygun olarak ayni yönde istatistiksel olarak anlamli bir iliski bulundu; fakat ikinci yil için anlamli bir iliski saptanmadi. Cole ve ark.’nin (6) yaptigi çalismada, total BH tedavi dozu ile boy uzamasi arasinda anlamli bir iliski bulunmamis, fakat enjeksiyon sikliginin önemli oldugu saptanmistir. Haftada 6-7 doz enjeksiyon uygulananlarin boy uzamasinin daha fazla oldugu görülmüstür. Bizim çalismamizda da tüm hastalarimiza 6-7/hafta seklinde enjeksiyon sikligi uygulanmistir. Literatürde BH tedavisine ne kadar erken baslanirsa, tedaviye verilen cevabin o kadar iyi olacagi bildirilmektedir. Bu bilgiyle uyumlu olarak birinci yilda negatif yönde anlamli bir iliski saptandi; fakat ikinci yil için yapilan degerlendirmede anlamli bir iliski bulunmadi. Cole ve ark. (6) tedaviye küçük yasta baslayan çocuklarin boy SDS degisiminin daha anlamli arttigini göstermislerdir. Çalismamizda, serum IGF-1 SDS’leri ile boy uzamasi arasinda istatistiksel olarak anlamli bir iliski saptanmadi. Serum IGF-1 düzeyi BH eksikligi tanisi için bir tarama testi olarak kullanilmakla birlikte eksikligin derecesi ile iliskili bulunmamistir (8). Bu nedenle tedaviye yanitin öngörülmesi konusunda da degerli bir parametre degildir. Bizim bulgularimiz da bu görüsü desteklemektedir. Sonuç olarak, tedaviye erken baslanan, uyari testlerinde daha düsük BH yaniti veren ve daha yüksek doz BH verilen hastalar tedaviden daha çok yarar görmüstür. Bu nedenle, BH eksikligi tani kriterlerinin gözden geçirilmesi gerektigi, uyari testlerinde kabul edilen 10 ng/ml sinirinin asiri tani konmasina neden olabilecegi düsünülmelidir. Daha genis serilerde yapilacak arastirmalarda nihai boylarin da degerlendirilmesi ile tani kriterlerinin yeniden belirlenmesi gerekebilir.
