Giris

Tularemi gram negatif, hareketsiz, aerob kokobasil olan Francisella tularensis’in neden oldugu bir zoonotik enfeksiyon hastaligidir (1,2). F. tularensis türünün dört farkli alt türü bulunmaktadir. Tip A F. tularensis spp. tularensis yüksek virulansa sahiptir ve agir hastaliga neden olmaktadir. Keneler ve tavsanlarla bulas olur. Vektör olarak sivrisinek, tatarcik ve böcekler de bulasda önemlidir (3,4). Tip B F. tularensis spp. palaerctica daha az virülandir, suyla ve kontamine olmus besinlerle bulasir (1,2,3). F. tularensis spp. mediaasiatica sadece Orta Asya’da gösterilmistir ve nadiren insan ve hayvanlarda hastaliga neden olur. Insanlarda ender olarak hastalik yapan F. tularensis spp. novicida ise az sayida Kuzey Amerika’da bildirilmistir (4,5). Ülkemizde virülansi daha düsük olan F. tularensis spp. holarctica sonucu gelisen enfeksiyonlar bildirilmektedir (6). Ülkemizde son yillarda yasanan salginlarin kaynagi olarak sular bildirilmektedir, kene ile kontaminasyon nadiren bildirilmistir (7,8). Etkenin virülansina, giris yerine ve konakçinin bagisiklik sistemine göre hastaligin 6 klinik formu vardir. Bunlar ülseroglandüler, glandüler, orofarengeal, oküloglandüler, tifoidal ve pulmoner formlardir (2,3,4,5,6,7,8,9). Avrupa’da en sik görülen form ülseroglandüler form iken, Türkiye’de ise su kaynakli salginlarin bildirilmesi ile orofarengeal form en sik görülen formdur (6,7,7,8,9,10). Bu çalismanin amaci çocukluk yas grubunda tularemi tanisi alan olgularin klinik ve tedavi açisindan degerlendirilmesidir.

Gereç ve Yöntemler

Çocuk Enfeksiyon Hastaliklari Polikliniginde, 2009-2012 tarihleri arasinda tularemi tanisi ile ayaktan tedavi gören olgular geriye dönük olarak degerlendirildi. Olgularin sosyodemografik özellikleri, hayvan ile temas ve kene isirigi öyküleri, basvuru öncesi yakinmalari, klinik ve laboratuvar bulgulari, tedavileri ve klinik sonuçlari degerlendirildi. Tularemi tanisi, uyumlu klinik ve epidemiyolojik bulgularin olmasi ve serum mikroaglütinasyon testinin (MAT) pozitif saptanmasi (≥1/160) veya 7-10 gün sonra alinan ikinci serum örneginde tularemi aglütinasyon titresinin 4 kat artmasi ile konuldu. Orofarengeal tularemi epidemiyolojik bölgeden gelen; betalaktam/makrolid antibiyotiklere yanit vermeyen veya bu antibiyotikleri alirken semptomlarinda ilerleme olan; ates, farenjit veya tonsillit ve/veya lenfadenopatisi (LAP) olan ve pozitif laboratuvar sonuçlari olan hastalarda tanimlandi. Glandüler tularemi, ates ve/veya LAP’i olan ve serolojik olarak pozitif saptanan olgularda tanimlandi. Konjonktivit ve preauriküler LAP’i olan hastalar ise oküloglandüler tularemi olarak kabul edildi. Hastalarin basvurusunda tam kan sayimi, eritrosit sedimentasyon hizi (ESH) ve C-reaktif protein (CRP) degerleri ölçüldü. Mikroaglütinasyon testi Uludag Üniversitesi Tip Fakültesi Mikrobiyoloji Laboratuvarinda çalisildi. F. tularensis antikor titresinin 1/160 ve üstünde olmasi pozitif olarak kabul edildi (2,3,4,5,6,7,8,9). Ultrasonografik olarak LAP’in yerlesim yeri, en büyük LAP’in uzun eksen ölçümü (mm), LAP içindeki nekroz ve apse formasyonu degerlendirildi. Semptom ve bulgulari düzelen ve tutulmus lenf bezleri süpürasyon olmadan iyilesen hastalarda, tedavi basarili olarak kabul edildi. Tutulan lenf bezinde tedavi süresince veya sonrasinda süpürasyon olmasi, tutulmus lenf bezi boyutlarinda artis veya yeni LAP saptanmasi ise tedavi basarisizligi olarak kabul edildi. Tibbi tedaviye yanitsiz hastalara cerrahi tedavi uygulandi. Bu hastalara eslik edebilen eritema nodosum, çogunlukla alt ekstremitelerin ekstansör yüzünde eritematöz gergin nodül ve plaklarin aniden ortaya çikmasi ile karakterize birçok uyaranla tetiklenen kutanöz reaktif bir pannikülit olarak tanimlandi. Olgulara gentamisin (7 mg/kg/gün, 2 dozda, im), streptomisin (15 mg/kg/gün, 2 dozda, im) ya da doksisiklin (5 mg/kg/gün, 2 dozda, oral) tedavileri verildi. Tularemi tedavisi 10 güne tamamlandi. Cerrahi olarak çikarilan doku örnegi histokimyasal olarak uygulanan PAS ve Ziehl-Neelsen boyalari ile incelendi. Çalismada elde edilen tüm verilerin istatistik analizinde “SPSS for Windows Version 15.0” (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) programi kullanildi. Istatistiksel analizlerde Mann-Whitney U testi kullanildi. Istatistiksel olarak anlamli deger p<0,05 kabul edildi.

Bulgular

Hastalarin ortalama yasi 11,5±5,1 (3-17) yil ve %53’ü erkek idi. Olgularin sekizi (3) Bursa ya da Balikesir’in köyünde yasiyor ve içme suyu olarak kuyu suyu kullaniyordu. Kirsal kesimde yasayan sekiz olgunun tamaminda çevrede benzer hastalik öyküsü vardi. Hastalarin hiçbirinde kene tutunmasi ve av hayvani yeme gibi risk faktörleri yoktu. Tablo 1’de olgularin demografik, klinik, laboratuvar ve tedaviye iliskin özellikleri görülmektedir. En sik basvuru yakinmalari olan boyunda sislik 14 (3) hastada, bogaz agrisi 10 (7) hastada ve ates 10 (7) hastada saptandi. Olgularda en sik orofarengeal form tularemi (7) saptandi. Glandüler tularemi olgularin 4’ünde (7) mevcuttu. Lenfadenopatilerin tamami servikal bölgede idi. Bir olguda (6) oküloglandüler tularemi saptandi. Orofarengeal tularemili bir olguda (6) ise alt ve üst ekstremitede yaygin eritema nodosum vardi. Olgularin bulgular basladiktan sonra ortalama basvuru süresi 53±45,3 (5-150) gün bulundu. Basvuru öncesi olgularin %60’inda beta-laktam grubu antibiyotik alimi vardi. Lenf bezleri süpüre olan 6 olgunun basvuru ortancasi 61 (20-150) gün, digerlerinin ise 35 (5-75) gün olarak saptandi (p<0.05). Laboratuvar incelemelerinde; ortalama periferik kan lökosit sayisi 8558,6±1384,5 (6030-11400)/mm3, ortalama CRP düzeyi 5,8±2,9 (7) mg/dl, ortalama ESH düzeyi 33,1±28,9 (6-103) mm/saat olarak bulundu. Hastalarin %27’sinin LAP’i Cerrahi olarak bosaltildi, %13,3’ünde ise LAP kendi kendine drene olmustu. Tüberküloz lenfadenit düsünülen bir olguya terapötik amaçli total eksizyonel lenf bezi biyopsisi uygulandi. Lenf bezinin histopatolojik incelemesinde nekrotizan granülamatöz enflamasyon varligi ve MAT’in pozitif saptanmasi ile tularemi tanisi kondu. Yedi olguya (%47) gentamisin, bes olguya (%33) streptomisin ve üç olguya (%20) doksisiklin tedavisi baslandi. Gentamisin tedavisi baslanan iki olgunun (5) LAP’inda apselesme oldugu için cerrahi drenaj uygulandi. Yine doksisiklin tedavisi alan bir olgunun (3) LAP’inda apselesme oldugu için drenaj uygulandi ve tedavisi gentamisine degistirildi. Streptomisin tedavisi baslanan iki olgunun (%40) LAP’inda apselesme ve kendiliginden drenaj olmasi nedeniyle tedavisi doksisikline degistirildi. Olgularimizda mortalite gözlenmedi.

Tartisma

Tularemi, ülkemizde endemik bir hastaliktir. Türkiye’de ilk salgin 1936 yilinda Trakya Bölgesinde bildirilmis, ardindan Marmara Bölgesi’nde ve farkli bölgelerden tularemi salginlari ve sporadik olgular ile ilgili yayinlar yapilmistir (3). Tularemi etkeni saglam deri ve müköz membranlari geçebilir. Bulasma siklikla cilt ve mukozal yüzeylerden, enfekte hayvan dokusu veya vücut sivisi ile temas sonrasinda ya da enfekte tatarcik, kene veya sivrisinek tarafindan isirilmayi takiben olur. Nadiren de kontamine toz inhalasyonu, gida ve suyun alinmasi ile bulas olabildigi gibi laboratuar ortaminda da olabilir, ancak organizma insandan insana bulasmaz (2,3,4,5,6,7,8,9). Türkiye’den bildirilen çalismalarda su kaynakli epidemiler görülmektedir (15,16). Leblebicioglu ve ark.’nin yaptiklari çalismada çevreden toplanan yiyeceklerin ve su içilmesinin tularemi için risk faktörü oldugu bildirilmistir (17). Bursa’nin bir köyünde tularemi epidemisi saptadigimiz 10 olgunun degerlendirildigi çalismamizda, olgularin tamami orofarengeal tip olarak siniflandirilmis ve kontamine su kaynakli salginin gelistigi düsünülmüstür (11). Orofarengeal tularemide en sik semptomlar ates, bogaz agrisi ve servikal LAP’tir. Fizik incelemede siklikla tonsillit ve/veya LAP görülür (2,3,4,5,6,7,8,9). En sik basvuru yakinmalari, boyunda sislik (3), bogaz agrisi (7) ve ates yüksekligi (7) idi. Ülkemizde yapilan çalismalarda en sik olarak bildirilen orofarengeal formdur. Karadeniz ve Marmara Bölgelerinden yapilan çalismalarda tüm olgularin orofarengeal tularemi formunda oldugu bildirilmistir (15,16,17,18). Bursa ve civarinda yapilan baska bir çalismada 205 tularemi olgusunun %83’ünün orofarengeal tularemi oldugu bildirilmistir (3). Çalismamizda 15 olgunun 10’unda (7) orofarengeal tip tularemi saptanmistir, 10 olgunun tamami kirsal kesimde yasamakta olup kontamine su kullanimi ve tamaminin çevresinde benzer hastalik öyküsü vardi. Ülseroglandüler tularemi; dünyada en sik görülen klinik formdur, olgularin %75-85’inde görülür (2,3,4,5,6,7,8,9). Olgularimizda ise ülseroglandüler form saptanmamistir. Glandüler tularemide, ülser tespit edilmeden ates yüksekligi ve LAP ile seyreden klinik mevcuttur. Olgularin %5-10’unda görülür. Çalismamizda glandüler tularemi olgularin 4’ünde (7) mevcuttu. Glandüler tutulumu olan olgularda kene isirigi ya da hayvan eti yeme öyküsü yoktu, tularemi kaynagi tespit edilemedi. Oküloglandüler tularemi nadir görülen tularemi tipi olup giris yeri konjonktiva olarak kabul edilir. Enfekte hayvanlarla özellikle tavsanlarla temas sonrasi el parmaklarinin veya enfekte hayvanin vücut sivilarinin konjonktiva temasi sonrasinda, gözde enfeksiyon ve bölgesel LAP gelisir (2,3,4,5,6,7,8,9). Çalismamizda sadece bir olguda (6) oküloglandüler tularemi saptandi. Deri döküntüleri, tulareminin sik görülen komplikasyonlarindan biri olup hastalarin %3-25’inde görülmektedir. Eritema nodosum ve eritema multiforme hastaligin seyri sirasinda görülebilen deri bulgularidir. Eritema nodosum benzeri deri lezyonlari olan hastalarda deri lezyonu olmayan hastalara göre daha yüksek miktarda dolasan poliklonal immünkompleksler bildirilmistir (19). Bursa’da 205 tularemi olgusunun incelendigi bir çalismada eritema multiforme benzeri cilt döküntüleri %14 olarak belirtilmistir (3). Evans ve arkadaslari 88 tularemili olguda %4 oraninda eritema nodosum saptamislardir (20). Daha önce yaptigimiz bir çalismada ise olgularin %40’inda eritema nodosum benzeri deri lezyonlari saptanmisti (11). Bu çalismada bir olgumuzda üst ve alt ekstremitede yaygin eritema nodosum lezyonlari saptandi. Olgularimizin %66,7’si 10 yasin üzerinde idi. Amerika Birlesik Devletleri’nde 10 yillik tularemi olgularinin degerlendigi bir çalismada çocuk olgularin %75’inin 6 yasindan daha küçük oldugunu belirtmistir (21). Önceki çalismamizda olgularin %80’ni 10 yas ve üzerinde idi (11). Sivas ve civarinda 27 tularemili olgunun degerlendirildigi çalismada olgularin %81,4’ünün 10 yas ve üzerinde oldugu bildirilmistir (22). Tularemi seyri sirasinda lökosit sayisi normal veya yüksek bulunabilir (2). Tularemi olgularinin incelendigi bir çalismada ortalama periferik kan lökosit sayisi 10400/mm3 olarak bildirilmistir (23). Çalismamizda hastalarin basvurusundaki ortalama periferik kan lökosit sayisi 8558,6±1384,5/mm3 idi. Tularemi kesin tanisi bakterinin çesitli örneklerden izolasyonuyla konur. Ancak üretmek için özel besiyeri gerektiginden tani daha çok serolojik testler ile konur. Helvaci ve ark. yaptiklari çalismada, hastalarin %4,9’unda bakterinin izole edildigi bildirilmistir (3). Bevanger ve ark. ise 57 tularemili olgunun sadece birinde bakterinin saptandigini belirtmislerdir (24). Tularemi tanisinda en sik kullanilan yöntemler hasta serumunda antikor aramaya yönelik MAT, tüp aglütinasyonu, lateks aglütinasyonu ve ELISA’dir. Tek bir serum örneginde MAT’in ≥1/160 olmasi pozitif olarak kabul edilmektedir (16). Çalismamizda etken izole edilemedi, tani klinik bulgular ve MAT pozitifligi ile kondu. Tularemi tedavisinde streptomisin, gentamisin ve doksisiklin önerilmektedir (2,3,4,5,6,7,8,9,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25). Tedaviye 7-10 gün devam edilir. Daha hafif olgularda siprofloksazin alternatif tedavi olabilir (26). Beta-laktam grubu antibiyotikler, makrolidler ve ko-trimoksazol tedavide etkisizdir. Bazi çalismalarda tularemide tedavi basarisizliginin nedeni tularemi tedavisinin geç baslanmasi, altta yatan kronik hastaligin olmasi, tedavi öncesinde fluktuasyon veren LAP’in olmasi olarak belirtilmistir (27,28). Çalismamizda olgularin ortalama basvuru süresi 53±45,3 (5-150) gün olup basvuru öncesi %60’inda beta-laktam grubu antibiyotik alimi vardi. Gentamisin tedavisi alan 2 olguya (5) cerrahi drenaj uygulandi. Lenf nodunda apselesme olan ve doksisiklin alan olgunun tedavisi gentamisine, streptomisin alan iki olgunun tedavisi doksisikline degistirildi. Çocuklarda yapilan bir çalismada gentamisin tedavisine cevapsizlik orani %37,5 olarak bildirilmistir (29). Jounio ve ark. tularemili 50 çocuk olgunun dördünde lenf bezinde süpürasyon gelistigini saptamislar ve bulgular ile tedaviye baslama arasindaki sürenin bir aydan daha uzun olan olgularda apselesmenin daha fazla gelistigini bildirmislerdir (30). Çalismamizda lenf bezinde apselesme olan 6 olgunun basvuru ortancasi 61 (20-150) gün, digerlerinin ise 35 (5-75) gün olarak bulundu, lenf bezinde apselesme olan olgularin hastaneye daha geç basvurduklari saptandi. Lenfadenit nedeniyle basvuran olgularin öyküsünde çevrede benzer hastalarin varligi ile tularemiden erken dönemde kuskulanip mikroagglütinasyon testinin yapilmasi enfeksiyonun kontrolünde önemli olacaktir. Tularemide erken tani ve uygun tedavi ile komplikasyonlar önlenebilecektir.