Giris
D vitamini; vücutta kalsiyum (Ca) ve fosfor (P) metabolizmasini düzenleyen steroid yapida bir hormondur. Vücutta en önemli D vitamini kaynagi, günes isigi ile deride sentezlenmesidir. Ayrica besinlerle alinabilir. D vitamini eksikligi çocukluk çaginda riketse, eriskinlerde osteomalaziye yol açmaktadir. Son yillarda D vitamini eksikliginin kemik dokusundaki etkileri disinda otoimmün hastaliklar, enflamatuvar barsak hastaligi, romatoid artrit, multipl skleroz, diyabet, birçok kanser çesidi ve kalp hastaliklarinin olusmasinda rolü oldugu bildirilmistir (1-3). Dünyada 2008 yilindan beri tüm yas gruplarinda D vitamini eksikligini önlemek amaciyla D vitamini destegi programlari yürütülmektedir. 2011 yilinda ‘Endocrine Society’ tarafindan D vitamini eksikligi açisindan risk faktörü tasimayan tüm bebeklere yasamin ilk gününden 1 yasina kadar 400 IU/gün, 1-18 yas arasi çocuk ve adölesanlara 600 IU/gün, D vitamini eksikligi açisindan risk faktörü tasiyan bebeklere yasamin ilk gününden 1 yasina kadar 400-1000 IU/gün, 1-18 yas arasi çocuk ve adölesanlara 600-1000 IU/gün D vitamini destegi önerilmistir (4). Rikets süt çocuklugu çaginda sik olarak görüldügünden ülkemizde dogan tüm bebeklere yasamin ilk yilinda 400 IU/gün D vitamini destegi verilmektedir. Ancak diger yas gruplarinda saglikli veya kronik bir hastaligi olan çocuk ve adölesanlarda D vitamini düzeyleri konusunda yeterli bilgi bulunmamaktadir. Vitamin D düzeyi son yillarda ülkemizde hastanelerde rutin olarak tayin edilebilmektedir. Bu çalismada, çocuk endokrinolojisi polikliniginde takip ettigimiz; D vitamini düzeyleri tayin edilen hastalarimizin verilerini degerlendirerek D vitamini eksikligi sikligi ve bununla iliskili faktörlerin arastirilmasi amaçlanmistir.
Gereç ve Yöntem
Ocak-Nisan 2014 tarihlerinde Osmangazi Üniversitesi Tip Fakültesi, Çocuk Sagligi ve Hastaliklari Anabilim Dali, Çocuk Endokrinoloji Bilim Dali’nda takip edilen ve D vitamini düzeyi tayin edilen, yaslari 3-18 yil arasinda 171 hasta çocuk ve adölesanlar hastane dosyalari üzerinden retrospektif olarak incelendi. Hasta dosyalarindan yas, cins, tani, antropometrik ölçümler, pubertal gelisimlerine ait kayitlari alindi. Puberte evresi Tanner evre 2 ve üzeri olan hastalar pubertal, evre 1 olanlar prepubertal olarak degerlendirildi. Hastalar tanilarina göre, tip 1 diyabet, obezite ve diger hastaliklar grubu (hipotiroidi, boy kisaligi, büyüme hormonu eksikligi, konjenital adrenal hiperplazi ve ergenlik problemleri, vb.) olmak üzere üç gruba ayrildi. Çölyak hastaligi olan hastalar çalisma disi birakildi. Vücut kitle indeksi (VKI) (vücut agirligi/boy2) hesaplanarak yasa ve cinse uygun referans degerleri ile kiyaslandi. VKI≥95. persentil (p) olanlar obez olarak degerlendirildi. 25 hidroksi vitamin D (25-OH D), Ca, P, alkalen fosfataz (ALP), parathormon (PTH) düzeyleri kayitlari incelendi. Serum Ca ve P düzeyleri fotometrik ultraviyole, ALP aktiviteleri kolorimetrik, PTH düzeyleri ise elektrokemilüminesans yöntemi ile Roche Cobas e 602 Cobas c 702 cihazlarina uygun kit ile biyokimya laboratuvarinda çalisildi. Serum 25-OH D ölçümü kemilüminesans yöntemi ile farmakoloji laboratuvarinda çalisildi. 25-OH D düzeyi; 20 ng/mL ise normal D vitamini düzeyi olarak tanimlandi (5). PTH’si yüksek olan hastalarin el-bilek grafileri de çekildi. Çalisma protokolü için Eskisehir Osmangazi Üniversitesi Tip Fakültesi Etik Kurulu’ndan onay alindi (Etik kurul onay tarihi: 27/11/2014, karar no: 05). Istatistiksel analiz için SPSS 11.5 bilgisayar programi kullanildi. Shapiro-Wilk testi ile verilerin normal dagilima uygun oldugu saptandi. Ki kare (Fisher’s, Pearson) ve Student T-testi ile karsilastirmalar yapildi. P<0,05 ise istatistiksel olarak anlamli kabul edildi.
Bulgular
Hastalarin 83’ü kiz, 88’i erkek, ortalama yaslari 11,78±4 (3-18) yil, 130’u pubertal, 41’i prepubertaldi. Kiz hastalarin hiçbirinde kapali giyinme tarzi yoktu. Hastalarin 40’i tip 1 diyabet, 47’si obezite, 84’ü diger endokrin hastaliklar nedeniyle izlenmekteydi. Hastalarin 25-OH D, Ca, P, ALP, PTH düzeyleri Tablo 1’de verilmistir. Hastalarin 148’inde (6) D vitamini düzeyleri 20 ng/mL olarak tespit edildi. Seksen sekiz hastada (5) D vitamini eksikligi, 60 hastada (1) D vitamini yetersizligi saptandi. Hastalarin hepsinin serum Ca ve P düzeyleri normal sinirlardaydi. D vitamini eksikligi/yetersizligi saptanan 12 hastada PTH düzeyleri normal araligin (15-65 pg/mL) üzerindeydi. PTH düzeyini yükselten esik D vitamini düzeyi 13,6 ng/mL olarak alindiginda (5); 25-OH D13,6 ng/mL olan hastalarin (n=35) PTH düzeylerinden anlamli olarak yüksek saptandi [sirasiyla median 44,8 pg/mL (17-136 pg/mL); median 35 pg/mL (13-91 pg/mL)] (1). Kirk hastada ALP düzeyleri yasa göre normal degerlerin üzerinde idi. Hastalarin hiçbirinde klinik olarak D vitamini eksikliginin semptom ve bulgusu yoktu. Hastalarin cinsiyet, puberte durumu ve hastaliklarina göre 25-OH D vitamini düzeyleri Tablo 2’de verilmistir. 25-OH D düzeyinin, kizlarda erkeklerden ve pubertal çocuklarda prepubertal çocuklardan daha düsük oldugu saptandi (5). Tip 1 diyabetlilerin %70’inde D vitamini eksikligi, %23’ünde D vitamini yetersizligi, obezlerin %46,8’inde D vitamini eksikligi ve %40,2’sinde yetersizligi, diger hastaliklar grubunda ise %40 oraninda D vitamini eksikligi, %43 oraninda D vitamini yetersizligi saptandi. Diyabetlilerde D vitamini düzeyleri hem obezlerden hem de diger hastaliklar grubundan daha düsük idi (1). Obez grup ile diger hastaliklar grubu arasinda 25-OH D düzeyleri açisindan farklilik saptanmadi (5). 25-OH D düzeyleri ile PTH düzeyleri arasinda negatif korelasyon (1), buna karsilik 25-OH D düzeyleri ile Ca düzeyleri arasinda pozitif korelasyon (1) saptandi.
Tartisma
D vitamini eksikliginin kemik metabolizmasi disindaki etkileri de göz önüne alindiginda D vitamini eksikliginin belirlenmesi, risk faktörlerinin saptanmasi ve önlemeye yönelik tedbirlerin alinmasi gerekmektedir. Çocuklarda D vitamini eksikligi için belirlenmis bir esik 25-OH D düzeyi bulunmamaktadir. D vitamini eksikligi ve yetersizligini arastiran çalismalarda farkli esik degerleri kriter olarak alinmistir. ‘British Paediatric and Adolescent Bone Group’ tarafindan 25-OH D düzeyi 10 ng/mL altinda iken kemik mineralizasyonunun bozuldugu bildirilmis ve 25-OH D düzeyi 20 ng/mL ise normal D vitamini düzeyi olarak tanimlamistir (5). D vitamini eksikligi açisindan risk faktörleri; koyu deri rengi, yüksek enlemde yasama, yetersiz günes isigi maruziyeti, besinlerle yetersiz D vitamini alimi, obezite, gebelik ve laktasyon dönemleri, malabsorbsiyon sendromlari (Çölyak hastaligi, kistik fibrozis, kisa barsak sendromu, enflamatuvar barsak hastaligi), kronik ilaç kullanimi (antiepileptikler, steroidler, antifungal ilaçlar), kronik karaciger hastaliklari, granülomatöz hastaliklar olarak tanimlanmistir. D vitamini düzeyini etkileyen en önemli çevresel faktör ise mevsimdir. D vitamini düzeyi yaz sonu en yüksek seviyelerde bulunurken, kis sonu en düsük seviyelerdedir (6). Dünyanin farkli bölgelerinde yapilan epidemiyolojik çalismalarda saglikli çocuk ve adölesanlarda D vitamini eksikligi %7-68, D vitamini yetersizligi %19-61 siklikta bildirilmistir (4). Türkiye’de yas, cinsiyet ve mevsimlerle degismekle beraber çocuk ve adölesanlarda D vitamini eksikligi prevalansi %8-61 olarak bildirilmistir (6). 2011 yilinda Saglik Bakanligi’nin Türkiye’de 6-17 aylik çocuklarda ve annelerinde D vitamini düzeyi ve demir eksikligi anemisi durum belirleme ve yürütülen programlarin degerlendirilmesi arastirmasinda 2,504 çocukta D vitamini eksikligi %26,8 ve D vitamini yetersizligi %66,7 olarak saptanmistir (8). Ülkemizde 2011 yilinda Akman ve ark. (9) Ankara’da 1-16 yas arasi 420 çocukta ilkbahar aylarinda D vitamini eksikligini %8, yetersizligini %25,5 olarak saptamistir. Uçar ve ark. (10) Ankara’da 2012 yilinda kis-ilkbahar-yaz aylarinda 513 eriskin hastada D vitamini eksikligini %20,7 yetersizligini %51,8 saptamistir. Andiran ve ark. (11) Ankara’da 2008-2010 yillari arasinda 0-16 yas arasi 440 çocuk ve adölesanda D vitamini eksikligi/yetersizligini %40 olarak saptamislardir. Bu çalismada kizlarda erkeklere göre daha yüksek oranda D vitamini eksikligi bulunmustur (11). Trabzon’da Karagüzel ve ark. (12) 2014 yilinda 746 saglikli okul çagi çocugunda D vitamini eksikligi oranini ilkbaharda %93, sonbaharda %71 olarak bulmus ve kizlarda D vitamini eksikligini erkeklere göre daha yüksek siklikta saptamistir. Çalismamizda D vitamini eksikligi %51,5 ve D vitamini yetersizligi %35,1 oranlarinda, oldukça yüksek D vitamini eksikligi/yetersizligi tespit edilmistir. Adölesan dönemi iskelet gelisimi için en kritik dönemdir. Pubertedeki boy patlamasi, artmis Ca ve D vitamini ihtiyaci ile iliskilidir. Bu dönemde D vitamini eksikligi sik görülmektedir. Bu nedenle puberte döneminde adölesanlara rutin olarak Ca ve D vitamini destegi önerilmektedir (6). Hatun ve ark. (13) Kocaeli’de kis aylarinda adölesan kizlarda D vitamini eksikligini %21, yetersizligini %43,8 saptamistir. Olmez ve ark. (14) Izmir’de 14-18 yas arasi 64 adölesanda kis aylarinda D vitamini eksikligi %40 saptanmistir. Çalismamizda pubertal çocuklarin D vitamini düzeyleri prepubertallerden daha düsük idi. Ayni zamanda pubertal çocuklarda oldukça yüksek; D vitamini eksikligi/yetersizligi orani saptanmistir. Böylece çalismamizin kis mevsiminde yapilmis olmasinin ve çalismaya dahil edilen hastalarin çogunun pubertal dönemde olmasinin çalisma grubumuzda oldukça yüksek D vitamini eksikligi/yetersizligi orani saptanmasina katkida bulunan baslica faktörler oldugunu düsünmekteyiz. Ayrica çalisma grubumuzdaki çocuklarin sahip olduklari kronik hastaliklarin da D vitamini eksikligi açisindan bir risk faktörü olabilecegi akla gelmektedir. Kronik karaciger hastaligi, böbrek yetmezligi, Vitiligo hastaligi, Çölyak hastaligi, kistik fibrozis, enflamatuvar barsak hastaliklari, antikonvülzan ve antifungal ilaçlar, steroid kullanimi, uzun süre hastanede yatisa bagli yetersiz günes isigi maruziyeti gibi D vitamini sentezi ve metabolizmasinda bozukluga yol açan kronik hastaliklarda D vitamini eksikligi sik görülmektedir (4). Tip 1 diyabetli hastalar, arastirdigimiz hastaliklar arasinda sayi olarak en büyük gruplardan biridir. D vitamini eksikligi ile diyabet hastaliginin gelisiminin iliskisi bilinmektedir. Pankreas beta (β) hücrelerinde hem D vitamini, hem de 1-alfa hidroksilaz reseptör genleri mevcuttur. D vitamini eksikligi olan olgulara glikoz yüklemesi yapildiginda insülin cevabinin bozuldugu bildirilmistir (14). Ayrica 25-OH D’nin pankreas β hücrelerinde otoimmünite ile harabiyete yol açan CD4, CD8 lenfosit proliferasyonunu önledigi, bu nedenle D vitamini eksikligi olan hastalarda tip 1 diyabet sikliginin artabilecegi bildirilmistir (15,16). Diyabetli hastalarimizda D vitamini düzeyleri herhangi bir zamanda tayin edilmistir. Bu nedenle yukarida bahsedildigi gibi bir sebep sonuç iliskisi söylemek mümkün degildir. Tip 1 diyabetli hastalarda D vitamini eksikligi/yetersizligi prevalansi bölgelere göre farklilik göstermektedir; bu oran Katar’da %90,6, Kuzeydogu Amerika’da %85, Kore’de %95, Kocaeli’de %38, Ankara’da %71 oraninda bildirilmistir (17-21). Çalismamizda diyabetli hastalarda %93 gibi oldukça yüksek oranda D vitamini eksikligi/yetersizligi saptanmistir. Ayrica bu oran obez ve diger hastaliklar grubuna kiyasla daha yüksek bulunmustur. Bu bulgunun sebebi belli degildir. Jung ve ark. (19) 2014 yilinda 7-18 yas arasi 51 tip 1 diyabetli hastada kis aylarinda D vitamini eksikligini %95 olarak saptamis ve saglikli kontrollere göre daha yüksek oranda D vitamini eksikligi tespit etmisler ve bu durumun diyabetli hastalarin açik hava etkinliklerine daha az katilmalarindan kaynaklanabilecegini belirtmislerdir. Yüksek doz D vitamininin diyabetlilerde metabolik kontrol üzerine pozitif etkisi oldugunu bildiren çalismalar vardir (22). Diger yandan D vitamin düzeyleri ile metabolik kontrol/insülin ihtiyaci ile iliskili bulmayan çalismalar da vardir (20). Çalismamizda diyabetli hastalarin D vitamini düzeylerinin metabolik kontrol parametreleri ile iliskisi arastirilmamistir. Diyabetik hastalarda D vitamini takviyesi ile ilgili yeterli çalisma bulunmamakla birlikte, bu hastalarda D vitamini düzeylerinin optimal sinirlarda tutulmasi önerilmektedir (16). Obez hastalarda D vitamini eksikligi sik görülmektedir (23-27). Bu hastalarda D vitamini eksikliginin en önemli nedenlerinden biri yag dokusunda D vitamini birikimidir (27). D vitamini eksikliginde yag dokusunda D vitamini reseptörleri sayisinin arttigi, bu durumun yag hücrelerinde farklilasmayi bozarak yag dokusunda artisa yol açtigini gösteren çalismalar mevcuttur (23). Ayrica D vitamini eksikliginde artan PTH’nin yag hücrelerine Ca akisina neden olarak yaglanmayi artirdigi da bildirilmistir (27). 2015 yilinda Çin’de yapilan bir metaanalizde 3,867 obez çocuk ve 9,342 saglikli kontrol grubunun D vitamini düzeyleri karsilastirilmis, obez hastalarda D vitamini eksikliginin daha sik oldugu bildirilmistir (23). 2012 yilinda Büyükinan ve ark. (25) tarafindan 106 obez adölesan üzerinde yapilan bir çalismada D vitamini eksikligi %62,2; yetersizligi %34 olarak saptanmistir. Smotkin-Tangorra ve ark. (26) 217 obez çocugun %55,2’sinde D vitamini eksikligi saptamistir. 2008 yilinda Kursun (27), obez çocuklarda D vitamini eksikligini %28,1 oraninda saptamis, obez olmayan gruba göre daha yüksek oranda D vitamini eksikligi oldugunu bildirmislerdir. Çalismamizda obez hastalarda D vitamini eksikligi/yetersizligi oraninin %87 gibi oldukça yüksek oldugu saptanmistir. Hipotiroidi, boy kisaligi, büyüme hormonu eksikligi, konjenital adrenal hiperplazi ve ergenlik problemleri nedeni ile takip edilen diger hastaliklar grubumuzda D vitamini eksikligi/yetersizligi orani %83 olarak tespit edilmistir. Çalismamizda saglikli çocuklarin D vitamini düzeylerinin belirlenmemis olmasi ve her bir hastalik grubunun ayri ayri incelenerek kiyas yapilamamasi sinirlama olusturmaktadir. Ancak ayrim yapilmadan herhangi bir endokrinolojik hastaligi olan çocuk ve adölesanlarda oldukça yüksek siklikta D vitamini eksikligi saptanmistir. Kiz cinsiyet, puberte yasinda olma, tip 1 diyabet ve obezitenin D vitamini eksikligi için risk faktörleri oldugu tespit edilmistir. Günümüzde D vitamini profilaksisinin amaci, doruk kemik kütlesine ulasmanin yaninda; birçok hastaligin gelisiminde rolü olan D vitamini eksikliginin etkisini ortadan kaldirmaktir. Bu nedenle D vitamini eksikligini önleme programlari; sadece daha önce tanimlanmis riskli gruplara degil, kronik hastaligi olan çocuk ve adölesanlarin hepsine uygulanmalidir. Etik Etik Kurul Onayi: Osmangazi Üniversitesi Tip Fakültesi Etik Kurulu’ndan onay alinmistir (Etik kurul onay tarihi: 27/11/2014, karar no: 05), Hasta Onayi: Çalismamiza dahil edilen tüm hastalardan bilgilendirilmis onam formu alinmistir. Hakem Degerlendirmesi: Editörler kurulu disinda olan kisiler tarafindan degerlendirilmistir. Yazarlik Katkilari Cerrahi ve Medikal Uygulama: Meliha Demiral, Birgül Kirel, Konsept: Meliha Demiral, Basar Sirmagül, Birgül Kirel, Dizayn: Meliha Demiral, Basar Sirmagül, Birgül Kirel, Veri Toplama veya Isleme: Meliha Demiral, Birgül Kirel, Analiz veya Yorumlama: Meliha Demiral, Birgül Kirel, Literatür Arama: Meliha Demiral, Yazan: Meliha Demiral. Çikar Çatismasi: Yazarlar tarafindan çikar çatismasi bildirilmemistir. Finansal Destek: Yazarlar tarafindan finansal destek almadiklari bildirilmistir.
