Giris

Fibrodisplazi ossifikans progressiva (FOP) oldukça nadir görülen bir sendrom olup, kromozom 2q23-24 üzerinde bulunan bir gende mutasyon sonucu ortaya çikar. Genellikle olgular sporadikdir, az sayida hastada otozomal dominant kalitsal geçis bildirilmistir (1,2). Aktivin A reseptör/Aktivin like kinaz 2, bone morfogenetik protein (BMP) tip 1 reseptörünü kodlayan ACVR1 genindeki mutasyon sonucu, vücut tamir mekanizmasi bozulur ve travma veya basi altindaki bölgelerde yeni kikirdak, kemik ve kalsifikasyon olusumu ile sonuçlanir (3-5). Heterotropik ossifikasyon genellikle hayatin ilk dekadinda baslar ve ilerleyici ataklar sonucu büyük eklemlerde ankiloza ve hareket kisitliligina yol açar (6,7). Gögüs duvarindaki fiksasyona bagli olusan restriktif solunum yetmezligi, pnömoni, sag kalp yetmezligi gibi hayati tehdit eden komplikasyonlar olusabilir (8,9). Çok nadir ve ilerleyici karakterde olan FOP’da, travma, tanisal biyopsi veya enjeksiyonlarin dahi yasamsal komplikasyonlara yol açabilecegini vurgulamak amaciyla bu olgu sunumu yapildi.

Olgu

On iki yasinda erkek hasta, öyküsünden aralarinda akrabalik olmayan 37 yasinda baba ve 30 yasinda annenin, birinci gebeliginden birinci yasayan olarak zamaninda 3,100 gr olarak spontan vajinal yol ile dogdugu, ilk defa dokuz aylikken asi sonrasinda sol deltoid bölgede, daha sonra sag femoral bölgede enjeksiyon yerinde sertlik oldugu, takip eden yillarda boyun ve sirtta sertlik ve hareket kisitliligi oldugu, lezyon bölgesinden yapilan eksizyonel biyopsinin osteokondrom tanisi aldigi, bir baska saglik kurulusunda “herediter ekzositoz” tanisi ile izlendigi, sag kolunda parçali kemik kirigi oldugu, yapilan kemik biyopsisinin osteokondrom olarak rapor edildigi, yedi yasinda isitme kaybi yakinmasinin eklendigi ögrenildi. Eslerde ve eslerin yakinlarinda benzer kemik hastaligi olmadigi ifade edildi. Fizik muayenesinde; vücut agirligi: 34 kg [-0,67 standart sapma puani (SDS)], boy: 143 cm (-0,74 SDS), boyun hareketlerinde ve eklem hareketlerinde kisitlilik, gögüs ekspansiyonunda kisitlilik, gövde ve ekstremitelerde kemik deformiteleri ve deri altina dogru büyüyen kemiksi (osseoz) yapilar saptandi (Resim 1). Iskelet grafilerinde deri altinda birçok bölgede bazen serbest, bazen kemik ile devamlilik gösteren kemik çikintilari ve kalsifikasyon odaklari, sirtta sag tarafta tüm gögüs duvarini çaprazlayan ekstra kemik olusumu saptandi (Resim 2). Tüm vücut sintigrafisinde artmis aktivite tutulumlari izlendi (Resim 3). Hemogram, eritrosit sedimentasyon hizi, serum kalsiyum, fosfor, alkalen fosfataz, idrar kalsiyum, kreatinin ve fosfor düzeyleri normal sinirlardaydi. Hastanin klinik bulgulari ve radyolojik görüntüleri ile FOP tanisi konuldu. Ailesine, travmalardan ve mümkün oldugu kadar enjeksiyonlardan, dis çekiminde lokal anasteziden kaçinmalari önerildi. Hastanin sirt bölgesinde olusan sislik ve yeni kemik olusumu nedeniyle 2 mg/kg/g 4 gün prednizolon tedavisi verildi. Steroid tedavisi ile ataklarin daha kolay atlatildigi ögrenildi. Uzun süreli klinik bulgulari hafifledi. Üç ay sonra tekrar sirtinda yeni kemik olusumu nedeniyle basvuran hastaya oral alendronat tedavisi baslandi. Üç ay oral bifosfonat tedavisi kullanilmasi sonrasinda, hastamizda olusan yumusak doku sisliginde artis olmasi nedeniyle, oral bifosfonat tedavisi kesilerek yerine intravenöz pamidronat tedavisi (1 mg/kg/gün dozunda 3 ayda bir 3 gün süreyle) baslandi.

Tartisma

FOP’da heterotropik ossifikasyon çocukluk döneminde baslar ve cerrahi travma, yumusak doku zedelenmesi, intramusküler asilama, dental girisimlerdeki enjeksiyonlar ve influenza benzeri hastaliklar ile alevlenme gösterir (2,3,4,5,6,7,8,9,10). BMP4 iskelet kasi tarafindan üretilir ve yumusak doku zedelenmesi olan bölgelerde ekspresyonu artar. Normalde BMP4, BMP antagonistlerinin ekspresyonunu da uyarmaktadir. BMP4 antagonist cevabinda azalma, progresif kemik olusumuna yol açar. BMP4 mononükleer hücreleri çekerek anjiogenezisi ve fibroproliferasyonu uyarir. Iskelet kasi ve diger bag dokularda matür karmasik kalsifikasyon veya kemiksi olusumlara neden olur (11-13). Hastalik genellikle spontan mutasyonlar sonucu meydana gelir ve aile öyküleri yoktur. Çok az hastada otozomal dominant kalitim da gözlenmistir (14-16). Bizim hastamizda da aile öyküsü olmamasi nedeniyle spontan bir mutasyon sonucu gelistigi düsünüldü. Hastaligin sikligi genel popülasyonda 1/2000000 olarak bildirilmis, cinsiyet, irk, etnik grup ve bölge farki bildirilmemistir (2,3,4). FOP’da alevlenmeler kendiliginden ortaya çikabilir ve ilerleme hizi hastaya ve çevresel faktörlere göre degiskenlik gösterir. Ortalama yasam süresi 40 yildir. Hastalar genellikle 3. dekadda tekerlekli sandalyeye bagimli olurlar (9,10,11,12,13,14,15,16). Nadir görülen bir hastalik olan FOP’da erken tani konulmasi, hastaligin ilerlemesini hizlandiran gereksiz tani ve tedavi girisimlerinin engellenmesi açisindan çok önemlidir. Erken dönemde saptanan basparmak anomalileri ve bas, boyun, omuz bölgelerindeki tümör benzeri yumusak doku sislikleri, FOP tanisini düsündürmelidir (4). Hastamizda semptomlar dokuz aylikken asi sonrasinda sol deltoid bölgede sertlik olarak basladigi, ayak parmaklarinda iki tarafli hallux valgus saptanarak düzeltici cerrahi girisim uygulandigi, daha sonraki yillarda boyun ve sirtta sertlik ve hareket kisitliligi gelistigi, basvurdugu saglik kurulusunda lezyon bölgesinden eksizyonel biyopsi yapildigi, biyopsi bölgesinde hizla ilerleyen sertlik olustugu ve sag kolundan tanisal amaçli kemik biyopsisi yapildigi, biyopsi sonrasi sik olusan alevlenme ataklari ile hastaligin ilerledigi ögrenildi. Hastamizin öyküsünden ve fizik muayenesinde basparmakta malformasyon saptanmasi, yedi yasinda isitme kaybi tanisi almasi ve tipik radyolojik bulgularinin olmasi ile FOP tanisi konuldu. Hastaligin önlenmesinde ve tedavisinde kesin kanitlanmis bir tedavi yöntemi yoktur. Patofizyolojisi göz önünde bulundurularak kemik iligi transplantasyonu, kortikosteroidler, interferon gama, mast hücre inhibitörleri, aminobifosfonatlar, BMP antagonisleri, antianjiogenik ajanlar, thalidomid ve radyoterapi gibi tedavi seçeneklerinin kullanilabilecegi bildirilmistir (11). Hastamizin takibinde yumusak doku ve kas zedelenmesinin engellenmesi, intramusküler enjeksiyonlardan ve dis bakiminda lokal anesteziklerden kaçinilmasi aileye anlatildi. Akut alevlenme fark edildigi anda steroid tedavisi (metilprednizolon 2mg/kg/gün dozunda 4 gün süreyle) baslanmasi önerildi. Steroidlerin etki mekanizmasi FOP lezyonlarinda saptanan lenfositler üzerine baskilayici etkisi ile kalsifikasyon olusumunu engelleyebilecegi veya daha hafif kalsifikasyon olusumuna neden olabilecegi düsünülmektedir. Kortikosteroidler özellikle çene eklemi ve submandibuler bölge lezyonlarinda önerilmekte, sirt, boyun ve gövdede uzun süreli kullanilmamasi bildirilmektedir (2). Hastamizin 3 ay sonraki kontrolünde sirt bölgesinde kendiliginden olusan yumusak doku sisligi ve yeni kalsifikasyon odagi gözlenmesi nedeniyle oral bifosfonat tedavisi baslandi. Bifosfonatlar osteoklastlarin yasam süresini azaltir ve kemik sekillenmesi üzerine etkileri bulunur. Ayrica büyüme faktörlerinin ve morfogenlerin salinimini engelledikleri bildirilmistir (11). Klinikte etidronatin FOP tedavisinde yüksek dozda kullanimi ile kemik mineralizasyonu ve ossifikasyondaki inhibitör etki bildirilmistir (11,12,13,14,15,16,17,12,13,14,15,16,17,18). Blaszczyk ve ark.’lari (19) oral bifosfonat kullaniminin, yeni kemik olusumunun sikligini ve hastaligin ilerleme hizini azalttigini göstermislerdir. Üç ay oral bifosfonat tedavisi kullanilmasi sonrasinda, hastamizda olusan yumusak doku sisliginde artis olmasi nedeniyle, oral bifosfonat tedavisi kesilerek yerine intravenöz pamidronat tedavisi (1 mg/kg/gün dozunda 3 ayda bir 3 gün süreyle) baslandi. Daha potent etkili pamidronat tedavisinin steroid tedavisi ile beraber veya tek basina intravenöz kullaniminin semptomlarda düzelme sagladigi, immünmodülatör etkisinin oldugu, etidronata göre daha az osteomalazik etkisinin oldugu saptanmistir (20). Nucci ve ark.’larinin (21) bildirdigi olguda, alti yil süre ile aralikli olarak oral bifosfonat tedavisi uygulanmis, osteopeni gelismesi üzerine tedavi sonlandirilmistir. Hastamizin bir yillik takibinde, üç ayda bir, üç gün süre ile uyguladigimiz intravenöz pamidronat tedavisi sonrasinda, aktif yumusak doku sisligi ya da yeni kemik olusumu gözlenmedi. Sonuç olarak; akraba evliliklerinin sik görüldügü ülkemizde, nadir görülen bu hastaligin insidansinin daha yüksek olabilecegini, önlem alinmadigi takdirde 3 ve 4. dekadlarda solunum yetmezligi ve ölümle sonuçlanan bu hastalikta, steroid ve bifosfonat ilaçlarinin kontrollü olarak birlikte kullaniminin literatür bilgilerine katki saglayacagini düsünmekteyiz. Etik Hasta Onayi: Hastamizdan bilgilendirilmis onam formu alinmistir. Hakem Degerlendirmesi: Editörler kurulu tarafindan degerlendirilmistir. Yazarlik Katkilari Cerrahi ve Medikal Uygulama: Enver Simsek, Çigdem Binay, Konsept: Enver Simsek, Dizayn: Enver Simsek, Veri Toplama veya Isleme: Çigdem Binay, Nur Göbüt, Analiz veya Yorumlama: Enver Simsek, Literatür Arama: Çigdem Binay, Nur Göbüt, Yazan: Çigdem Binay, Enver Simsek. Çikar Çatismasi: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çikar çatismasi bildirmemistir. Finansal Destek: Çalismamiz için hiçbir kurum ya da kisiden finansal destek alinmamistir.