Giris

Psödohipoaldosteronizm tip 1 (PHA1), aldosterona periferik direnç sonucu gelisen ve tuz kaybi ile karakterize olan bir hastaliktir. Olgular plazma renin ve aldosteron düzeylerinin son derece yüksek olmasina ragmen, hiponatremi, hiperkalemi ve metabolik asidoz ile iliskili tuz kaybi, dehidratasyon, kusma, kilo kaybi ve büyüme geriligi ile basvurur (1). PHA1’in semptomlari 21-hidroksilaz veya 3-beta-hidroksisteroid dehidrogenaz eksikliginin neden oldugu konjenital adrenal hiperplazi (KAH) ve aldosteron eksikliginden kaynaklanan hipoaldosteronizmin semptomlari ile kolayca karismaktadir. Hastaligin sistemik ve renal formlari tanimlanmistir ve bu formlar klinik ve genetik olarak birbirinden ayrilmistir (2). Hastaligin sistemik formu olan otozomal resesif psödohipoaldosteronizm tip 1 böbrek, kolon, tükrük ve ter bezlerini içeren birçok organdan tuz kaybi ile prezente olur. Bununla birlikte hastaligin otozomal dominant geçisli renal formu sadece böbreklerde olan mineralokortikoid direnci ile seyreder. Renal form asemptomatik seyredebilir veya yenidogan döneminde tuz kaybi ile basvurabilir, fakat klinik semptomlar yas ile iyilesir. Bu olgu sunumunda PHA1 tanisi konan iki kiz olgu sunulmus ve olgularin bulgulari literatür isiginda tartisilmistir.

Olgu Sunumlari

Olgu 1 Ates yüksekligi, kusma, ishal ve huzursuzluk sikayetleri ile basvuran on sekiz aylik kiz hastanin özgeçmisinde 4 kez ates yüksekligi ve kusmaya eslik eden hiponatremi ve hiperkalemi ataklarinin oldugu ögrenildi. Fizik bakisinda vücut agirligi 9,2 kilogram (3 p), boyu 75 cm (3 p), bas çevresi 44,1 cm (3 p), tasikardik (kalp tepe atimi 142/dk) ve normotansif (kan basinci 80/50 mmHg) olarak saptandi. Solukluk, dehidrate görünüm ve hiperaktif bagirsak sesleri disinda diger sistem bakilari olagan saptandi. Laboratuvar tetkiklerinde, üre yüksek (64 mg/dL, normal: 8,1-21), kreatinin düsük (2), hiponatremi (119 mmol/L, normali: 135-145), hiperkalemi (6) ve hiperkloremik metabolik asidoz (24) saptandi. Olgunun fraksiyone sodyum atilimi %8 saptandi. Rutin idrar tetkik ve diski direkt bakisi normal saptandi, idrar ve diski kültüründe üreme saptanmadi. Hastanin hiperkalemisine yönelik çekilen elektrokardiyografisi (EKG) normal saptandi. Hesaplanan transtubüler potasyum gradiyenti düsük saptandi (1-4). Hipovolemi ve hiponatremi esnasinda; adrenal yetmezlik açisindan bakilan tetkiklerde, ACTH normal (30 pg/mL, normali: 10-60 ), kortizol yüksek (65 µg/dL, normali: 2-5-25),17-OH Progesteron (1) normal, plazma aldosteron düzeyi (>3000 ng/dL) ve plazma renin aktivitesi ise yüksek (>150 ng/mL/saat) olarak saptandi. Sekonder PHA için yapilan üriner sistem ultrasonografisi normal saptandi. PHA tanisi konan olgunun sivi replasmani sonrasi elektrolit dengesizligi düzeldi ve olgu tuz replasmani (5 mEq/kg/gün, 4 dozda) ile taburcu edildi. PHA tanisi konan olguya günde 2 doz fludrokortizon (0,1 mg) tedavisi baslandi, fakat yanit alinamadi. Izleminde hiponatremi, hiperkalemi ve metabolik asidoz ile iliskili tuz kaybi saptanmayan olgunun 3 yasinda iken kilo: 12,8 kilogram (10-25 p) ve boy: 90 cm (10 p) saptandi. Olgu 2 Kusma, ishal ve huzursuzluk sikayetleri ile basvuran iki aylik kiz hastanin fizik bakisinda vücut agirligi 4340 gram (25-50 p), boyu 59 cm (90 p), bas çevresi 38 cm (50 p), tasikardik (kalp tepe atimi: 152/dk) ve normotansif (kan basinci: 80/50 mmHg) olarak saptandi. Bilinç bulanikligi (GKS: 11, E3M4V4), göz küreleri çökük, gözyasi azalmis, turgor tonusu azalmis olan hastanin sol üst bacakta kahverengi hiperpigmente lekesi disinda diger sistem bakilari olagan saptandi. Laboratuvar tetkiklerinde üre: 19 mg/dl (normali: 8,1-21) ve kreatinin 0,5 mg/dL (9), hiponatremi (127 mmol/L, normali: 135-145), hiperkalemi (6) ve kompanze hiperkloremik metabolik asidoz (40) saptandi. Olgunun fraksiyone sodyum atilimi %6 saptandi. Hastanin yapilan idrar analizi ve diski direk bakisi normal saptandi ve idrar ve diski kültüründe üreme saptanmadi. Hastanin hiperkalemisine yönelik çekilen EKG’si normal saptandi. Hastanin hesaplanan transtubüler potasyum gradienti düsük (2) saptandi. Hipovolemi ve hiponatremi esnasinda; adrenal yetmezlik açisindan bakilan tetkiklerde, ACTH (14), kortizol (23), ve 17-OH Progesteron (0,7 ng/dL) normal saptandi. Hastada PHA düsünülerek bakilan aldosteron düzeyi yüksek (>3000 ng/dL), plazma renin aktivitesi yüksek (>150 ng/mL/saat) saptandi. Sekonder PHA için yapilan üriner sistem ultrasonografisi normal saptandi. Olguya PHA tanisi kondu. PHA tanisi konan olgunun sivi replasmani sonrasi elektrolit dengesizligi düzeldi ve olgu tuz replasmani (5 mEq/kg/gün 4 dozda) ile taburcu edildi.

Tartisma

Böbrek tubülüslerin, kolon, ter ve tükürük bezlerinin aldosterona direnci olarak bilinen PHA, yenidogan ve infantlarda görülen ve KAH’a benzeyen bir tuz kaybi sendromudur (3-6). PHA olgulari beslenememe, kilo kaybi, kusma, diyare, poliüri ve dehidratasyon gibi nonspesifik bulgular ile basvurur (1). Yenidogan döneminde, kusma, hiponatremi, büyüme geriligi ve bazen solunum sikintisi sendromu ile ortaya çikabilir. Tipik laboratuvar bulgulari hiponatremi, hiperpotasemi ve metabolik asidozdur. Aldosterona yanitsizlik nedeniyle serum aldosteron düzeyi, volüm deplesyonu nedeniyle de plazma renin aktivitesi artmistir. Plazma aldosteron ve renin yüksek ise PHA, yüksek renine düsük aldosteron eslik ediyorsa hipoaldosteronizm, aldosteron ve renin düsük ise hiporeninemik hipoaldosteronizm düsünülmelidir (7,8). Bu dönemde bebekler ciddi tuz replasmani ve potasyum kontrolü ile yasamlarini sürdürebilirler. Hiponatremi, hiperpotasemi ve metabolik asidozu olan hastalarda renin yüksek, aldosteron düsük ise ayirici tanida KAH unutulmamalidir. Bu iki olgu da kusma, ishal ve huzursuzluk yakinmalari ile basvurmustu. Kusma, ishal ve dehidratasyon ile basvuran ve laboratuvarinda hiponatremi, hiperkalemi ve metabolik asidoz saptanan olgulara (tuz kaybettiren KAH nedenleri ekarte edildikten sonra) plazma renin aktivitesi ve serum aldosteron düzeylerinin yüksek saptanmasi ile PHA tanisi kondu. PHA hastalarinin ayirici tanisinda öncelikli olarak, benzer klinik ve laboratuvar bulgulari ile basvurmasi nedeni ile tuz kaybettiren KAH nedenleri düsünülmelidir (6,7,8,9,7,8,9,10). Tuz kaybettiren KAH’in en sik nedeni olan 21-hidroksilaz eksikliginde kiz çocuklarinda tipik olarak hiperpigmentasyon, klitoromegali, kismen ayrilmamis labia majora, birbirinden ayrilmamis vajen ve üretra gözlenir. Iki olgunun dis genital yapisinin ve laboratuvar bulgularindan kortizol, 17-OH progesteron ve ACTH düzeyinin normal olmasi KAH tanisindan uzaklastirmistir. Literatürde PHA genetik olarak tani almis tuz kaybi ile seyreden KAH tanisini maskelemektedir (11,12). Agladioglu ve ark.’nin (12) KAH tanisi alan hiponatremi ve hiperkalemi ile basvuran bu olgularda plazma aldosteron düzeyleri yüksek saptandi. Yapilan ileri inceleme ve genetik analiz ile bu olgulara tuz kaybettiren KAH tanisi konuldu. Bizim olgularimizin literatürdeki bu olgulardan farkli olarak serum 17-OH progesteron düzeyleri normal saptandi. Sistemik PHA otozomal resesif kalitilir ve tuz kaybi formlarinin ciddi formudur. Sistemik PHA 22 homozigot veya birlesik heterozigot fonksiyon kaybina neden olan ENaC geninin mutasyonundan kaynaklanmaktadir (13). PHA üç farkli klinik antite olarak siniflandirilabilir. Primer tuz kaybi ile giden sendromlar PHA1 ve PHA3 ve potasyum tutan PHA2. Bu olgularda, hiperkalemiye hiponatremi eslik etmesi ve dirençli hiperkalemi olmamasi nedeniyle PHA2 dislandi. Bütün formlar mineralokortikoid sinyal iletiminde bozukluklara bagli gelisen mineralokortikoid direnci nedeniyle olusur. PHA1’de, hedef organlar (böbrek, kolon, ter ve tükürük bezleri) aldosterona cevapsizdir (14). Otozomal resesif PHA1 olan hastalar böbrek, kolon, ter bezi ve tükrük bezinden tuz kaybederler, hastalar volüm kaybi nedeni ile hayati boyunca sodyum replasmani gerektirirler. Otozomal dominant PHA1 olan hastalar otozomal resesif PHA1 olan hastalara göre daha hafif klinik ile seyreder (15). Hastalar dogumdan itibaren asemptomatik veya hasta olabilir, erken çocukluk döneminden sonra tuz replasmani gerekmez. Otozomal dominant PHA1’e neden olan mineralokortikoid reseptörünü kodlayan genlerde heterozigot mutasyonlar gösterilmistir (16). Birinci olgunun agir klinik ile seyretmesi, 5 defa atak geçirmesi ve büyüme geriligi olmasi nedeniyle otozomal resesif PHA1 olabilecegi düsünüldü. Ikinci olgumuzda daha hafif bir klinik olmasi nedeniyle otozomal dominant PHA1 olabilecegi düsünüldü. Olgularimizin ebeveynlerinin onay vermemesi nedeniyle mutasyon analizi çalisilamadi. PHA olgularda terde sodyum klorür konsantrasyonu normal sinirin üzerinde saptanir ve terde bulunan yüksek tuz orani miliaria rubra olarak bilinen kutanöz lezyonlara neden olur (17,18). PHA’li olgular plazma renin ve aldosteron düzeylerinin son derece yüksek olmasina ragmen, hiponatremi, hiperkalemi ve metabolik asidoz ile iliskili tuz kaybi ile basvurur. Olgularda aldosteron direnci sonucu olusan hiperkalemi vasküler tonusun azalmasina neden olur. Vasküler tonusun azalmasi sonucu norepinefrin desarjina bagli vazokonstrüksiyon olur ve bu norepinefrin desarji trombositoza neden olur. Norepinefrin desarjina bagli vazokonstrüksiyon, sempatik postganlionik muskarinik reseptörlerin uyarilmasina neden olur ve olgularda daha fazla terleme olusur (17,18). Ter bezlerinde bulunan yüksek sodyum klorür konsantrasyonu ekrin kanallarini dogrudan etkiler. Ter yolu ile olusan daha fazla sodyum kaybi miliaria rubra adi verilen deri lezyonlarina neden olur (17,18). Bizim olgularimiz da miliaria rubra ve trombositoz saptanmadi.

Sonuç

Kusma, ishal ve dehidratasyon bulgulari ile basvuran çocuklarin biyokimyasal tetkiklerinde hiponatremi, hiperpotasemi ve metabolik asidoz saptandiginda, tuz kaybi ile giden KAH yaninda PHA tanisi göz önünde bulundurulmalidir.