Giris
Progresif familyal intrahepatik kolestaz (PFIK) ilk kez Clayton ve ark. (1) tarafindan 1965 yilinda “Byler hastaligi” olarak tanimlanmis, otozomal resesif geçisli bir hastaliktir. PFIK, hepatosellüler orjinli kolestaza yol açmaktadir. Süt çocuklugundan eriskin döneme kadar karaciger yetmezligine yol açarak ölüme neden olabilmektedir. Günümüzde 3 tipi tanimlanmistir. PFIK tip 1; ATP8B1 geni (FIK 1 eksikligi), PFIK tip 2; ABCB11 geni [safra tuzu eksport pompasi (STEP) eksikligi] ve PFIK tip 3; ABCB4 geni [sinif 3 Multidrug Rezistans (MDR 3) eksikligi] mutasyonu sonucu olusmaktadir (2). Üç genin de safra olusumunu saglayan hepatosellüler transport sistem genleri ile iliskili oldugu gösterilmistir (Sekil 1) (1). PFIK fenotipli olgularin %30’unda bu hastalikla ilgili mutasyon saptanamadigindan, PFIK fenotipine benzeyen baska hastaliklarin tespit edilmesi muhtemeldir (3).
Epidemiyoloji
PFIK tüm kolestazli ve karaciger nakli yapilan olgularin yaklasik %10-15’ini olusturmaktadir. Gerçek insidansi bilinmemektedir. Tahmini insidansin 1/50,000-1/100,000 oldugu bildirilmektedir. Her iki cins esit etkilenmektedir. Tüm tipleri dünyada yaygin olarak görülmektedir (1).
Klinik ve Biyokimyasal Degerler
Tüm tiplerde en sik gözlenen klinik bulgular kasinti, sarilik, büyüme geriligi, hepatomegali, splenomegali ve yagda eriyen vitamin eksikliklerinden dolayi olan komplikasyonlardir (2,3,4). Kolestaz, PFIK 1’li olgularda genellikle yasamin ilk aylarindan itibaren görülmektedir ve tekrarlayan sarilik ataklari ve yas arttikça kalici kolestaz ile karakterizedir. PFIK 2 daha hizli ve agir seyirlidir. Sarilik ilk ay baslamaktadir ve yasamin ilk yilinda hizla karaciger yetmezligi gelismektedir. Erken dönemde (bir yasindan önce) hepatosellüler karsinom (HSK) ve kolanjiyokarsinom gelisimi gözlenebilir. PFIK tip 1 ve 2’de ciddi kasinti gözlenmektedir. Fenotipik bulgulari benzemekle beraber ilimli fenotipik farkliliklar olabilir (5,6). PFIK 1’de gözlenen kisa boy, sensorinöral sagirlik, sulu ishal, pankreatit, yükselmis ter elektrolit konsantrasyonu ve karaciger yaglanmasi gibi ekstrahepatik özellikler PFIK 2’de gözlenmemektedir. PFIK tip 1 ve 2’nin aksine tip 3’te kolestaz yenidogan döneminde nadirdir ve yasamin ilk yilinda hastalarin sadece 1/3’ünde gözlenmektedir. PFIK 3 süt çocuklugunun geç döneminde, çocukluk çaginda ve hatta genç eriskin döneminde görülebilir (7). Adölesan ve genç eriskinlerde siroz ve portal hipertansiyona bagli gastrointestinal sistem kanamalari gözlenebilmektedir ve kasinti genellikle nadirdir. Tüm PFIK 3’lü olgularin yarisi, ortalama 7,5 yasinda karaciger nakline gereksinim duymaktadirlar. HSK adölesan dönemde gelisebilmektedir (1).
Laboratuvar Bulgulari
PFIK 1 ve 2’de serum gamaglutamiltransferaz (GGT) aktivitesi ve serum kolesterol düzeyleri normal ancak serum safra asit konsantrasyonu çok yükselmistir. PFIK 1 ve 2’nin laboratuvar bulgulari benzese de tani aninda PFIK 2’li olgularda serum transaminaz ve alfa fetoprotein düzeyleri daha yüksek gözlenmektedir. Ayrica serum alkalen fosfataz düzeyi PFIK 1’de PFIK 2’den daha düsük saptanmaktadir (2,3,4,5). PFIK 3’te ise serum GGT aktivitesi yüksek, serum kolesterol düzeyi normal, serum primer safra tuzlari orta derecede yükselmistir (Tablo 1) (7).
Histolojik Bulgular
PFIK 1’li olgularda karaciger histolojisi kanaliküler kolelitiazis ve duktuler proliferasyon olmamasi ile karakterizedir. PFIK 2’de ayni bulgular görülür ancak karacigerin yapisi daha çok bozulmus, lobüler ve portal fibrozis ve inflamasyon daha belirgindir. Hepatosellüler nekrozis ve dev hücre transformasyonu PFIK 2’de daha sik gözlenmektedir (3). PFIK 3 karaciger histolojisinde portal fibrozis, duktuler proliferasyon ve miks enflamatuvar hücre infiltrasyonu vardir. Lobülde kolestazis ve bazi duktuslarda safra tikaci gözlenmektedir. Hepatositlerde ilimli dev hücre formasyonu görülebilir. Sonraki dönemlerde yaygin portal fibrozis ve tipik biliyer siroz görüntüsü olmaktadir (2). Uzmanlar PFIK’li olgularin karaciger dokularinin histopatolojik incelemesinin spesifik olmadigini, karacigerde intra ve ekstrahepatik tikaniklara yol açan hastaliklarda ayni bulgularin gözlenebilecegini bildirmektedir (3).
Etiyoloji
Progresif Familyal Intrahepatik Kolestaz Tip 1 PFIK 1 (Byler hastaligi) ATP8B1 genindeki (FIK 1) mutasyon sonucu olusmaktadir (5,6,6,7,8). Bu gen kromozom 18’de lokalizedir ve hafif fenotipi benign rekürren intrahepatik kolestaz (BRIK 1) olarak adlandirilir. FIK 1 protein hepatositin kanaliküler membrani üzerindedir. Bu p tipi ATPase bir aminofosfolipid tasiyicidir ve plazma membraninin iç tabakasinin fosfatidiletanolamin ve fosfatidilserin açisindan zenginlesmesinden sorumludur. Membranin iki tabakasindaki lipidlerin asimetrik dagilimi kanaliküler lümendeki yüksek safra tuzu konsantrasyonuna karsi koruyucudur (9). Bu flippaz ayrica mikrovillüs olusumu gibi kanaliküler membran bütünlügünün sürdürülmesinde önemli rol oynamaktadir (10,11). Bu gendeki mutasyonun nasil kolestaza yol açtigi net degildir. Anormal protein fonksiyonu nedeniyle safra asitlerinin safraya atiliminin bozuldugu ve böylece düsük biliyer safra asit konsantrasyonu oldugu tahmin edilmektedir (3). Farkli çalismalarda ATP8B1 fonksiyonundaki bozulmalarin Farnesoid X reseptörün (safra asit metabolizmasinda bir nükleer reseptör) down regülasyonuna yol açtigi ve bunun sonucunda da karacigerde STEP down regülasyonu oldugu gösterilmistir. Barsakta da safra asit sentezi ve apikal sodyum safra tuz transporter upregülasyonu olmaktadir (12,13). Tüm bu olaylar hepatositte ciddi safra asit yükü yapmaktadir. Bunun yaninda PFIK 1’li hastalarda kolanjiositlerde kistik fibrozis transmembran konduktans regülatör down regülasyonu oldugu gösterilmistir. Bu durum safra akiminin bozulmasina katkida bulunmakta ve bazi ekstrahepatik özellikleri açiklamaktadir (5). ATP8B1 geni karaciger, pankreas, böbrek ve ince barsak gibi farkli organlardan eksprese edilmektedir. Fakat en yogun olarak ince barsaklardan eksprese olmaktadir. Bu PFIK 1’li bazi hastalarda görülen kronik ishali açiklamaktadir. PFIK 1 ile iliskili diger ekstrahepatik durumlar olan kisa boy, sagirlik ve pankreatit, FIK 1’in genel biyolojik hücre fonksiyonu oldugunu göstermektedir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14). BRIK 1’li olgular ile PFIK 1’li olgular arasindaki farkli fenotipik özellikler için bir açiklama yoktur. BRIK 1’li olgularda protein fonksiyonunun kismen bozuldugu gösterilmistir (6). Ayrica FIK 1 hastaligi olan birçok hastaninin compaund heterozigot oldugu ve bunun genotip-fenotip korelasyonlarini degistirdigi bildirilmektedir. Heterozigot ATP8B1 mutasyonlu bazi hastalar geçici neonatal kolestaz ve hamileligin intrahepatik kolestazi (HIK) olarak tanimlanmaktadir (1,2,3,4,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15). Progresif Familyal Intrahepatik Kolestaz Tip 2 ABCB11 genindeki mutasyon sonucu olusmaktadir (5). ABCB11 geni kromozom 2’de lokalize olup karacigerde ATP bagimli kanaliküler STEP’i kodlamaktadir. STEP protein hepatosit kanaliküler membranindan eksprese edilmektedir ve yogun konsantrasyon gradiyentine ragmen primer safra asitlerinin safra kanalikülüne ana tasiyicisidir. Bu proteinin mutasyonlari, etkilenmis hastalarda azalmis safra tuzu atilimina, safra akiminda azalmaya, hepatosit içerisinde safra tuzlarinin birikimine ve hepatosit hasarina yol açmaktadir. BRIK 2 gibi hafif hastaliklarda missens mutasyonlar baskindir ve protein üretiminde yetersizlige yol açmaktadir. BRIK 2 hastalarinda kolelitiazis rapor edilmistir (16). Ek olarak heterozigot mutasyonlarda HIK 2 (17), ilacin tetikledigi kolestaz (18) ve geçici neonatal kolestaz olusabilmektedir (1). Progresif Familyal Intrahepatik Kolestaz Tip 3 PFIK 3’lü olgularda sarilik, hepatomegali ve akolik diski görülebilmektedir. Semptomlarin baslangiç zamani 1 aylik bebekten, 20 yasinda genç eriskin dönemine kadar degisebilmektedir (ortalama 3,5 yas) (7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19). MDR 3 eksikligi 6 farkli karaciger hastaligina neden olabilir. Bunlar; PFIK 3, eriskin biliyer siroz, düsük fosfolipidli safra kesesi tasi, HIK, geçici neonatal kolestaz, ilacin tetikledigi kolestazdir. MDR 3 mutasyonunun ciddiyeti siklikla klinik fenotiple koreledir (3). PFIK 3 kromozom 7’de lokalize ABCB4 genindeki genetik defekt sonucu olusmaktadir. P glikoproteinin MDR 3 tasiyicisi, hepatosit kanaliküler membranindan eksprese edilir ve safra kanalikülüne biliyer fosfolipid (fosfatidilkolin) tasinmasini saglamaktadir (7). Bu gen defektinde fosfolipidler safraya atilamadigi için deterjan etkili safra tuzlari fosfolipidler tarafindan inaktive edilememektedir ve safra toksisitesi sonucu kolestaz olusmaktadir. Bu durum da safra kanalikül ve biliyer epitel hasarina yol açmaktadir. PFIK 3’lü hastalarda karaciger hasarinin mekanizmasi büyük oranda biliyer fosfolipidlerin yoklugu ile iliskilidir. Ayrica safrada fosfolipidlerin olmamasi destabilize misel olusumuna, kolesterolün kristalizasyonu neticesinde safra tasi olusumuna neden olacaktir ve küçük safra yollari tikanabilecektir. Bunun sonucunda da histolojik olarak duktuler proliferasyon görülebilecektir. Fenotipik spektrumu neonatal kolestazdan, genç eriskinlerde siroza kadar degismektedir (3).
Tani
PFIK süphesi olan olguda önce diger kolestaz yapan nedenler dislanmalidir (Biliyer atrezi, Alagille sendromu, alfa-1 antitrombin eksikligi, kistik fibrozis, sklerozan kolanjit vb.) (5,6). Yüksek serum safra asit konsantrasyonu olmasi primer safra asit sentez bozukluklarini dislamaktadir (20). PFIK 1 ve 2’de GGT normal iken, PFIK 3’de yüksektir. PFIK 3 yenidogan döneminde nadiren kolestaza neden olmaktadir. Klinik, biyokimyasal, radyolojik ve histolojik degerlendirme, karacigerin özel boyamalari ve biliyer lipid analizleri ile PFIK tipleri ayrilabilir ve moleküler tani yapilabilir (1).
Karaciger Immünboyama
MDR 3 ve STEP antikorlari karaciger dokusunda immünboyama yapilmasina olanak vermektedir. Kanalikül yoklugu veya hafif boyanma bir gen defektini desteklemektedir. Ancak normal boyanma da yalnizca bir mutasyon nedenli gen defektini dislayamamaktadir. Ayrica sentez ve ekspresyon normal olsa da bazi hastalarda fonksiyon kaybi olabilmektedir (1).
Safra Lipid Analizi
Safra kesesinden veya duodenal aspirattan yapilabilir. PFIK 2’li olgularda safra tuzu konsantrasyonu çok azalir iken (<1 mM) PFIK 1’de hafif azalmistir (3-8 mM). Normal konsantrasyon saptanmasi PFIK 3’ü düsündürmektedir (5,6,7). PFIK 3’de safra fosfolipid düzeyi belirgin azalmistir [total safra lipidlerinin %1-15 (normali: 19-24)]. Günümüzde PFIK’li olgularin DNA sekanslari incelenerek moleküler tanisi konulabilmektedir (21,22).
Ayirici Tani
PFIK’e benzer birkaç otozomal resesif hastalik tanimlanmistir (Tablo 2). Normal GGT aktivitesi olan PFIK, primer safra asit sentezi dogumsal bozukluklarindan ayrilabilmektedir (5,6,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20). Normal serum GGT ile seyreden diger hastaliklar Familyal Amish hiperkolanemi, PFIK benzeri hastaliktir ve transport sisteminde bir bozukluk olmaksizin siki bileske protein defekti, primer safra asit konjügasyonu ile birlikte bozuktur (5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23). Diger bir kategoride anormal villin ekspresyonu sonucu kanaliküler mikrovillüslerin yapisal bütünlügü kaybolur ve safra sekresyon sistem fonksiyonu bozulmaktadir (1). Artrogripozis, renal disfonksiyon, Kolestaz sendromu, VPS33B/VIPAR mutasyonlari sonucu gelisen kompleks bir hastaliktir. Bu gen defekti sonucu karaciger ve böbrekte apikal protein salinimi bozulmustur (24). Yüksek serum GGT aktivitesinde sklerozan kolanjit dislanmalidir (25). Aagenes sendromu da yüksek serum GGT düzeyi, kolestaz ve lenfödemle seyreden nedeni bilinmeyen bir hastaliktir (1).
Tedavi
Ursodeoksikolik asit (UDKA) tüm PFIK türleri için baslangiç tedavisidir (1). UDKA; nontoksik hidrofilik safra asiti olmasi ve kolestazda biriken endojen safra asitlerinin potansiyel hepatotoksisitesini tersine çevirdigi düsünüldügü için kullanilmaktadir. UDKA; safra asit dagilimini düzenler, mitokondriyal bütünlügü saglar, koleretik etkilidir, immünomodülatördür, antioksidan, antiapoptotik ve sitoprotektif etkileri vardir (26,27). Klinik ve biyokimyasal düzelme UDKA ile tedavi olan olgularin ancak 1/3’ünde gözlenmistir (2). PFIK’li olgularin en önemli yakinmalarindan birisi kasintidir. Olgu tüm vücudunu parçalarcasina kasimaktadir. Kasinti tedavisi için oral safra asit baglayici reçineler (kolestramin), fenobarbital, rifampisin, UDKA ve karbamazepin kullanilmaktadir. Olgular ayrica soguk banyodan, lokal steroidlerden ve nemlendiricilerden, antihistaminiklerden ve sedatiflerden fayda görebilmektedir. Bu ilaçlarin etkisiz oldugu durumlarda plazmaferez, ultraviyole isinlari denenebilmektedir (28). Son 10 yilda UDKA tedavisine yanitsiz PFIK 1 ve 2 hastalarda parsiyel eksternal biliyer diversiyon (PEBD) standart islem olmaktadir. PEBD cerrahi tedavide ilk seçenektir (29-32). Terminal ileumdan safra asitlerinin emilmesini önlemekte ve çogu olguda etkili olmaktadir. Uzmanlar siroz gelismeden önce PEBD yapilmasinin altini çizmektedirler (33). PFIK 1 ve PFIK 2 hastalarinin bir kismi biliyer diversiyondan fayda görebilmektedir (34,35). Bazi olgular PEBD’de yapilan kalici stromadan estetik veya tibbi komplikasyonlar nedeni ile rahatsizlik duymaktadirlar. Bu olgularda ileal çikarma kurtarici bir operasyondur. PEBD teknik olarak uygun degilse veya aile istemiyor ise PEBD’ye alternatif veya PEBD’den fayda görmeyen olgularda tedavi seçenegi olarak kullanilabilecegi bildirilmistir (36). Nazobiliyer drenaj da seçilmis olgularda biliyer diversiyona alternatif olabilir (37). Bu tedavilerin yetersizliginde karaciger nakli tek alternatiftir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38). Karaciger nakli düsük morbidite ve yüksek sagkalim süreleri ile etkili bir tedavi seçenegidir. Kisa boylu, gelismeleri geri olan olgularin nakil sonrasi büyüme ivmelerinin arttigi gösterilmistir (38). Ishali olan olgularda biliyer diversiyon veya karaciger nakli sonrasi ishalin düzelmedigi hatta daha artabilecegi gösterilmistir. Ishal safra adsorbtif resin tedavisi ile tedavi edilebilmektedir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14). Gelecekte tüm PFIK tiplerinde alternatif tedavi yöntemleri olarak hücre ve genleri hedefleyen farmakolojik tedaviler arastirilmaktadir (39-41).
Prognoz
PFIK’nin üç tipinin de prognozu farklidir. PFIK’nin komplikasyonlari portal hipertansiyon, karaciger yetmezligi, siroz, HSK ve ekstrahepatik bulgulardir. Dogal öyküye ek olarak PFIK’li çocuklar safra tasi, ilacin tetikledigi kolestaz ve HIK için risk altindadirlar. UDKA alan kizlarda HIK gelisme riskinden dolayi hamilelik sirasinda UDKA kesilmemelidir. PFIK 2 ve PFIK 3’lü olgular özellikle yasamin ilk yilindan itibaren, 6 ayda bir alfa fetoprotein, yilda bir karin ultrasonografi ile HSK açisindan izlenmelidir. Etik Hakem Degerlendirmesi: Editörler kurulu ve editörler kurulu disinda olan kisiler tarafindan degerlendirilmistir. Yazarlik Katkilari Yazan: Gökhan Tümgör. Çikar Çatismasi: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çikar çatismasi bildirmemistir. Finansal Destek: Çalismamiz için hiçbir kurum ya da kisiden finansal destek alinmamistir.