Giris
Turner sendromu (TS), 2500–4000 dogumda bir görülen, X kromozomunun birinin kaybi veya yapisal anomalisi ile karakterize kromozomal bir bozukluktur. Sendromun baslica klinik özelliklerini boy kisaligi, gonadal yetersizlik, renal ve kardiyak anomaliler olusturmaktadir. Düsük ense saç çizgisi, genis tasima açisi ve yele boyun gibi dismorfik özellikler diger klinik bulgularidir (1,2). Sendroma neden olan karyotipik anomaliler içerisinde en sik monozomi X (45) görülürken, bunu mozaik karyotipler (45) ve X kromozomunun yapisal anormallikleri (izokromozom X (i(X)), ring X (r(X)) takip eder (1). TS’lu olgularda gonadin gelisim kusuruna bagli olarak siklikla pubertal gelisim olmaz. Temel basvuru nedenleri, boy kisaligi, primer amenore ve infertilitedir. Spontan pubertal gelisim çesitli çalismalarda %5-%16 arasinda bildirilmis olup spontan puberteye girenlerin ancak bir kisminda menars, düzenli menstruasyon ve fertilite gözlenir. Mozaik karyotipe sahip bireylerin spontan puberte ve fertilite olasiligi daha yüksek olarak bildirilmistir (6-8). Bu olgu raporunda pubertal gelisim bulgulari ve spontan menarsi olan, boy kisaligi nedeniyle basvuran ve yapilan tetkikleri sonucunda literatürde çok nadir rapor edilen 45,X/47,XXX karyotipe sahip TS tanisi alan bir olgu sunulmustur.
Olgu Sunumu
On üç yas 6 aylik kiz hasta, iki yildir daha belirgin olan boy uzamasinda yavaslama ve boyunun yasitlarindan kisa olmasi nedeniyle Çocuk Endokrinolojisi poliklinigine basvurdu. Özgeçmisinden, normal spontan vajinal yol ile miadinda, dogum agirligi 3750 gr olarak dogdugu, daha önce de baska bir merkezde boy kisaligi nedeniyle tetkik edildigi, insülin tolerans testine (ITT) zirve büyüme hormonu yanitinin 0,07 ng/mL saptandigi ve hipofiz manyetik rezonans görüntülemesinin normal oldugu ögrenildi. Anne ve babasi arasinda ikinci dereceden akrabalik olup, saglikli iki erkek kardesi mevcuttu. Fizik muayenesinde; boyu 135 cm (-3,3 SDS), agirligi 32 kg (-2,3 SDS), vücut kitle indeksi 17,5 kg/m2 (-0,51 SDS) idi. Tanner evrelemesine göre meme gelisimi ve pubik killanmasi evre 3 olarak degerlendirildi. Turner stigmalari açisindan degerlendirildiginde, genis tasima açisi (kubitus valgus) ve düsük ense saç çizgisi saptandi. Diger sistemlerin muayenesinde ek patolojik bulgu saptanmadi. Hedef boyu 157 cm (-0,94 SDS) olarak hesaplandi. Laboratuvar tetkiklerinde; tam kan sayimi, rutin biyokimyasal tetkikleri, idrar ve gaita incelemeleri, tiroit fonksiyon testleri normal olarak saptandi. Çölyak antikorlari negatifti. Kemik yasi Greulich-Pyle atlasina göre 11 yas ile uyumluydu. Pelvik ultrasonografisinde (USG) uterus 37x23x70 mm boyutunda, sag over 14x15x19mm boyutunda, sol over 22x17x24 mm boyutunda saptandi. Boy kisaligi nedeniyle yapilan büyüme hormonu (BH) uyari testlerinde (ITT ve L-DOPA testinde sirasiyla 6,4 ng/mL ve 7,9 ng/mL) zirve BH yanitlari düsük saptandi. TS düsündüren fenotipik özellikleri olmasi nedeni ile bakilan FSH:5,99 mIU/mL (4), LH:2,94 mIU/Ml (N:0,1-12), E2<20 pg/mL olarak saptandi. Periferik kandan, yüksek rezolüsyonlu GTL bantlama teknigi ile yapilan karyotip analizi mos 45,X(8)/47,XXX(42) olarak raporlandi. Olgunun fenotipi TS ile uyumlu oldugundan, mozaiklik açisindan baska bir dokudan karyotip analizi yapilmasina gerek duyulmadi. TS’de görülen renal ve kardiyak anomaliler açisindan yapilan renal USG normal, ekokardiyografisinde minimal mitral yetmezlik saptandi. Ders basarisi düsük olan olgunun yapilan WISC-R testinde IQ puani 68 olarak bulundu. Hastaya, 14 yasinda 50 µg/kg/gün dozunda büyüme hormonu (BH) tedavisi baslandi. BH tedavisinin birinci ayinda spontan menarsi oldu. Izlemde, tedavinin altinci ayinda 1 cm boy kazanimi olan olgunun büyüme hormon dozu 66 µg/kg/gün dozuna çikarildi. BH tedavisinin ikinci yilinda (16 yasinda) büyüme hizi 4,62 cm/yil olan hastanin boyu 147,4 cm (-2,34 SDS) ölçüldü, pubertesi Tanner evre 5 olarak degerlendirildi. Hastanin menstruel sikluslari halen düzenli olarak devam etmektedir.
Tartisma
TS, kadinlarda en sik görülen cinsiyet kromozom anomalisidir. Yenidogan döneminde el ve ayak sirtinda lenf ödem, düsük ense saç çizgisi, yele boyun gibi klinik özellikler ile tani alirken, prepubertal dönemde boy kisaligi, adolesan dönemde bu bulgulara ilave olarak pubertal gecikme (meme gelisiminin olmamasi, primer amenore) nedeniyle arastirilirken tani almaktadirlar (1,2). Otoimmün hastaliklar ve karbonhidrat metabolizmasi bozukluklari sendroma eslik eden diger bulgular arasindadir (9). Klinik özelliklerin oldukça genis bir yelpazeye sahip olmasi nedeniyle olgular dogumdan sonra puberteye kadar herhangi bir yasta tani alabilirler (1,2). Bu olgumuz da pubertal dönemde boy kisaligi etiyolojisi nedeniyle arastirilirken tani almistir. TS’ye neden olan kromozomal anomaliler arasinda en sik (%40-%50) görüleni X kromozomunun izole monozomisidir (45). Ikinci siklikla mozaik karyotipler görülür. Mozaik karyotiplerde ikinci X kromozomu normal olabilir (45) veya izokromozomi, ring X gibi yapisal anomaliler (45,X/46,X,r(X) veya 45,X/46,X,i(X) eslik edebilir. Monozomi olmadan sadece X kromozomunun yapisal anomalileri ve 45,X/47,XXX gibi mozaisizmler daha nadir görülen karyotipler arasindadir (1). Olgumuzda bildirilen 45,X/47,XXX karyotipi, %1-%4 arasinda bildirilmis olup nadir görülen karyotipler arasindadir (1,2,3,4,5). Bu karyotipin etiyolojisinde post-zigotik evrede mitoz bölünme sirasinda kromozomal ayrilmanin olmamasi sonucu monozomik/trizomik hücre türevlerinin olusmasinin rol oynayabilecegi bildirilmistir (10). TS’de boy kisaligi sik görülen bulgulardan biri olup mekanizmasi tam olarak bilinmemektedir (1). Boy kisaliginin nedeni olarak birkaç mekanizma öne sürülmüstür. Normal boy uzamasi için hem X, hem de Y kromozomunun psödo-otozomal bölgesinde yer alan epifiz olgunlasmasindan sorumlu SHOX geninin her iki kopyasinin bulunmasi gereklidir. SHOX geninin haployetersizligi TS’de boy kisaliginin en sik nedenidir (1). Bu temel etiyolojik faktörün yani sira; (1) büyüme hormonu eksikligi, nörosekretuvar disfonksiyonu veya büyüme hormon direnci, (2) over disgenezisine bagli olarak cinsiyet steroidlerin yetersizligi (3) hedef boyun kisa olmasi (özellikle anne boyu), (4) iskelet displazisi boy kisaligina neden olabilecek faktörler olarak öne sürülmektedir (1,2,2,3,4,5,6,7). TS olgularinda final boy 136-147 cm arasinda degiskenlik göstermektedir (11). Tedavi almamis TS olgularinda genetik yapinin final boy üzerine etkisinin degerlendirildigi bir çalismada, monozomik (n=121:141,1 +/-6,4 cm), mozaik (n=72:141,5 +/-7,5 cm) ve X kromozom anomalisi (n=23:141,4 +/-5,0 cm) saptanan vakalarin final boylari arasinda fark saptanmamistir (11). Bu olguda boy kisaliginin nedeni SHOX genin haplo-yetersizligine ve büyüme hormonu eksikligine baglanmistir. 45,X/47,XXX mozaik karyotipe sahip bireylerin, fenotipik özellikleri, over fonksiyonlari ve boylarini, monozomik (45) ve mozaik karyotipe (örn:45,X/46,X,i(X)) sahip bireylerle karsilastiran bir baska çalismada, 45,X/47,XXX karyotipe sahip Turner sendromlu olgularin diger karyotiplere göre fenotipik özellikler açisindan daha ilimli bulgulara sahip oldugu, spontan puberteye daha yüksek oranda girdikleri saptanmistir. Bu çalismada 45,X/47,XXX karyotipe sahip olgularin boy sapmalari -2,6 ile +0,5 SDS arasinda olup, monozomik bireylerin boylari ise -3,8 ile -1,5 SDS arasinda bulunmustur (12). 45,X/47,XXX karyotipe sahip bu olgunun da tani aninda boy SDS -3,3 olarak saptanmistir. TS’de boy kisaligi tedavisinde büyüme hormonu kullanilmaktadir. Önerilen tedavi dozu 35-60 µg/kg/gün arasinda olup, çesitli çalismalarda daha yüksek dozlar da verilmistir (2). Erken yasta, uygun dozda BH kullanilmasi, pubertal indüksiyon amaciyla verilen cinsiyet steroidlerinin uygun yas ve dozda kullanimi optimal tedavi yaniti için gereklidir (1,2,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14). BH tedavisi baslamanin puberte indüksiyonu ve spontan puberte ile iliskisi saptanmamistir (6). Baska bir çalismada ortalama BH tedavisi baslama yasi ortalama 13±2,0 yil olan olgularda final boy kazanci tedavi almayan gruba göre 5 cm daha yüksek saptanmistir (147) (16). Genetik faktörler (hedef boy), pubertal indüksiyon zamanlamasi, erken yasta büyüme hormon tedavisine baslanmasi ve büyüme hormonu dozu, TS vakalarinda final boy üzerinde etkili önemli faktörlerdir (11,12,13,14,15,16,17). Büyüme hormon tedavisine geç baslanmasi ve hedef boyun <-1 SDS’nin olmasi olgumuzda hedef boya ulasamamanin bir nedeni olarak düsünülmüstür. TS’nda gonadal disgenezi sikligi %90 olarak bildirilmistir (1). TS’li birçok olguda oosit kaybinin intrauterin 18. hafta civarinda baslayip, dogum sonrasi ilk birkaç ay içinde sonlandigi, oositlerin yerini fibrotik dokunun almasi sonucu band gonad olustugu bildirilmistir (18,19). Bu durum kaybolan veya yapisal anomaliye sahip X kromozomu üzerinde yer alan ve overlerin fonksiyonlarindan sorumlu genlerin islevlerini yitirmesi ile açiklanmaya çalisilmistir (20). TS’de spontan puberte gelisimi %5-%10 arasinda, bazi yayinlarda %16-%20 sikliginda bildirilmistir. Spontan puberteye girenlerin ancak %35-%37’sinde pubertal gelisim devam etmekte, kalan kisminda pubertal gelisim duraklamakta, sekonder amenore, düzensiz menstrual siklus ve infertilite görülmektedir (21,22). TS’de pubertal gelisiminin saglanmasi ve kemik mineral yogunlugunun korunmasi amaçli 12 yas civarinda düsük dozda döngüsel östrojen tedavisinin baslanmasi, bu rejime, evre 3 meme gelisimi ve yeterli uterus büyümesi saglandiktan sonra aralikli progesteron tedavisi eklenmesi gerekmektedir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15). Literatürde, 45,X/47,XXX TS olgularinda over fonksiyonlarinin siklikla korundugunu, puberte, spontan menars, hatta basarili gebelik bildiren yayinlarda mevcuttur (7,8,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23). Bunun aksine Kheir ve ark. tarafindan gonadal disgenezi ve konjenital kardiyak anomali saptanmis 45,X/47,XXX yenidogan olgusu da rapor edilmistir (24). Bu olgu raporunda hastaya spontan pubertesi ve menarsi olmasi nedeniyle izlem süresince cinsiyet hormon tedavisi uygulanmamistir. TS’de aort koarktasyonu, biküspit aort kapakçigi gibi kardiyak anomalilerin orani %50 olarak bildirilmistir (15). Kardiyak anomaliler özellikle gebelikte ölümcül komplikasyonlara neden olabilmektedir. Kapak anomalileri arasinda en sik aort kapagi anomalisi (%24) ardindan mitral kapak yetmezligi (%21) bildirilmistir. TS’de kardiyak anomali sikligi ve çesidi ile karyotip arasinda bir iliski saptanmamis olup mozaik karyotiplerde obezite ve hipertansiyon sikligi monozomilere göre daha yüksek olarak saptanmistir (25) Literatürde, 45,X/47,XXX olgularinda eslik eden kardiyak anomaliler bildirildigi gibi, bildirilmeyen olgular da vardir (23,24,25,26). Chen ve ark. karyotipi 45,X,/47,XXX olan TS bir olguda aort koarktasyonu tanimlamislardir. Bu olgunun yapilan ekokardiyografisinde minimal mitral yetmezlik disinda kardiyak anomali saptanmamistir. (26). TS’de zeka geriligi görülmemekle birlikte literatürde 45,X karyotipli olgularda matematiksel ögrenme güçlügü ve sosyal durgunluk bildirilmistir (27,28). Mozaik 45,X/ 47,XXX karyotipli bireylerde normal zihinsel gelisim bildiren yayinlar oldugu gibi, sözel-duygusal zeka alaninda gerilik, genel gelisim basamaklarinda gecikme bildiren raporlar da mevcuttur (8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30). Bizim olgumuzda da düsük okul basarisi ve IQ skoru saptanmistir.
Sonuç
Bu olgu sunumunda (i) TS’de nadir görülen bu mozaisizmin (45) klinik özelliklerini, (ii) pubertal bulgulari normal olsa dahi boy kisaligi ile basvuran tüm kiz olgularda karyotip analizinin yapilarak mozaik TS’nin ayirici tanida düsünülmesi gerekliligini vurgulamak istedik.
