Giris
Toksik epidermal nekroliz (TEN), genellikle ilaç kullanimina bagli olusan, deri, göz, mukozalar ve birden çok organi etkileyebilen, ciddi ve hayati tehdit edebilen akut mukokütanöz bir hastalik olarak tanimlanir (1). TEN, ilk kez Lyell tarafindan 1956 yilinda 4 olguda tarif edilmistir (2). Ciddi advers deri reaksiyonlari; Stevens Johnson sendromu (SJS), “SJS-TEN overlap”, TEN ve DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) sendromu gibi ayri basliklarda tanimlanmaktadir (3). TEN, Stevens Johnson sendromu (SJS) ve “SJS-TEN overlap” tablolari derideki tutulum alanlarina göre tanisal olarak ayrilirlar, ancak nedenleri, risk faktörleri ve klinik tablolari benzer hastaliklardir. SJS’de vücut yüzey alaninin %10 ve alti, TEN’de %30’dan fazlasi, “SJS-TEN overlap” sendromunda ise %10-30 arasinda tutulumu (epidermal ayrisma)söz konusudur (3). Ilk tanimlandigi günden itibaren elde edilen veriler TEN’in daha çok ilaçlara bagli olarak gelistigini göstermistir (4). Sorumlu olan ilaçlarin basinda antikonvülzanlar ve antibiyotikler gelmektedir. TEN’in görülme sikligi kesin olarak bilinmemekle birlikte genel popülasyonda insidansi 0,4-1,3/1000000 olarak bildirilmektedir (5,6). TEN’de erken dönemdeki deri lezyonlari birlesme egilimine sahip, eritematöz maküller seklindedir, sonraki fazda ise deride genis alanlarda epidermal ayrisma ve buna bagli bulgular söz konusudur. TEN’e spesifik olmamakla birlikte Nikolsky fenomeni siklikla pozitifdir. Derideki nekrotik alanin yayginligi hastaliktaki en önemli prognostik faktördür (4). Mortalite oranlari; SJS’de %5 civarinda iken, TEN’de ise bu oran %30’lara kadar çikmaktadir (7,8). Mortaliteden en çok sepsis ve çoklu organ yetmezligi sorumlu olarak kabul edilmekle birlikte, sitokinlerin asiri salinimi ve destrükrtif metallo-proteinazlar ile birlikte abartili inflamatuvar yanitinda morbidite ve mortalite de etkili oldugu bildirilmistir (9,10). Siklosporin ilk kez 1976 yilinda kesfedilmis ve uzun süre kronik otoimmün hastaliklar ve transplantasyon sonrasi immünsüpresyon amaciyla kullanilmis bir ilaçtir. Bir kalsinörin inhibitörü olan siklosporin, T-hücresi aktivasyonu ve genel olarak immün yanit promotörlerinin aktivasyonunu önlemektedir (11). Literatürde, TEN ve SJS olgularinda siklosporin A kullaniminin; hastaligin ilerleyisini durdurabildigini ve deri lezyonlarinin iyilesmesini hizlandirabildigini gösteren olgular ve olgu serileri bulunmaktadir (2,3,4,3,4,5,6,7,8,9). Bu yazida lamotrigin kullanimina bagli TEN tanisi almis ve tedavisinde siklosporin A kullanilmis bir çocuk olgu sunularak, TEN tani ve tedavisinde yaklasimlar güncel literatür isiginda gözden geçirilmis, tedavide siklosporin A kullaniminin yeri irdelenmistir.
Olgu Sunumu
On bir yasinda kiz hasta, iki gün önce baslayan ates, halsizlik, agiz içinde yaralar, gözlerde kizariklik, sulanma, gövde, bas ve boyun bölgesinde daha yogun olmak üzere tüm vücutta döküntü, gövde ve boyunda degisik çaplarda çok sayida büllöz lezyonlar ile basvurdu. Öyküsünde epilepsi nedeni ile 3 yildir valproik asit kullandigi ve tedavisine bir ay önce lamotrigin eklendigi ögrenildi. Fizik muayenede, genel durumu kötü, tüm vücut derisinde yaygin makülopapüler döküntü, purpurik maküller, tipik olmayan hedef benzeri deri lezyonlari, vücut yüzeyinin %30’dan fazlasini etkileyen yüz, gövde ve boyunda degisik evrelerde en büyükleri 6-10 cm çaplarinda çok sayida bül mevcuttu (Resim 1a, 1b, 1c). Nikolsky bulgusu pozitifti. Agiz mukozasinda ülsere lezyonlar, bilateral 3x3 cm çapinda submandibuler lenf nodlari saptandi. Her iki gözde keratit, blefarit ve konjonktival hiperemi vardi. Laboratuvar tetkiklerinde tam kan sayiminda; lökosit: 20200/mm3 (nötrofil: %77, lenfosit: %10, monosit: %10, eozinofil: %1, bazofil: %2), Hb: 11,9 gr/dl, Hct: 35,3, Trombosit: 237000/mm3 bulundu. Eritrosit sedimantasyon hizi: 33 mm/saat, CRP: 14,4 mg/dl, kan biyokimyasinda; AST: 66 IU/L, ALT: 43 IU/L, LDH: 537 IU/L, albümin: 3,4 gr/dl seklindeydi ve diger biyokimyasal parametreler normaldi. Hastaya mevcut klinik ve laboratuvar bulgulariyla TEN tanisi konuldu. Epidermal ayrismanin vücut yüzey alaninin %10’dan fazla olmasi disinda diger parametreleri negatif olmasi nedeni ile SCORTEN (4) puani 1 olarak kabul edildi. Lamotrigin tedavisi kesildi, metilprednisolon (2 mg/kg/gün) baslandi ve 1. haftadan sonra azaltilarak 20. günde kesildi. Intravenöz immunoglobulin (IVIG) (500 mg/kg/doz 5 ayri kez, toplam 2,5 gr/kg) verildi. Ek olarak destek tedavisi; sivi ve elektrolit dengesinin saglanmasi, beslenme destegi (oral beslenemedigi için nazogastrik ve total parenteral beslenme) uygulandi. Deri ve göz lezyonlarina yönelik bakim ve topikal tedaviler uygulandi. Izleminde hipoalbuminemi gelismesi nedeni ile 4 kez 1 gr/kg/doz albümin infüzyonu yapildi. Hemokültür ve deri lezyonlarinda Pseudomonas aeruginosa üremesi nedeni ile antibiyogramda duyarli bulunan meropenem ve amikasin tedavileri verildi. Hastanin izleminde 20. günde klinik tablo ve deri lezyonlarinda belirgin gerileme olmamasi üzerine hastanin tedavisine 3 mg/kg/gün dozunda siklosporin A eklendi ve 3 hafta boyunca devam edildi. Siklosporin tedavisi sonrasi deri lezyonlarinin progresyonun durdugu ve 3. günde epitelizasyonun basladigi, klinik tablonun da iyilesme yönünde seyrettigi görüldü. Uygulanan tedaviler sonrasi klinik tablosu ve deri lezyonlari iyilesen hasta yatisinin 59. gününde sifa ile taburcu edildi (Resim 2).
Tartisma
TEN büyük çogunlukla ilaçlara bagli olarak gelismektedir, hastaligin patogenezinde; ilaç metabolitleri ile yapisal ve/veya edinsel çesitli faktörlerin etkilesimi sonucu söz konusudur (12). Ilaç metabolizmasinda degisiklikler, özellikle ilaç asetilasyonunun yetersizligi ve buna bagli olarak yeterli detoksifikasyonun yapilamamasi gibi durumlar TEN gelisimine yatkinlik yaratmaktadir (13). Detoksifiye edilemeyen ilaç metabolitlerinin haptenler gibi davranarak konak epitel dokusu ile etkilesiminin, immün reaksiyonu baslatan faktör oldugu düsünülmektedir (12). Immün reaksiyon baslamasi ile baslica Fas/Fas ligand etkilesimi ve TNF-α araciligi ile keratinosit apoptozisi tetiklenebilmektedir. Karbamazepin ve allopurinol kullanimi sonucu TEN gelisimi ile HLA-B*1502, abakavir kullanimi sonrasi TEN gelisimi ile HLA-B*5701 doku gruplari arasinda iliski bulunmasi belirli HLA genotiplerinin TEN gelisimine yatkinlik yarattigini düsündürmektedir (14,15). TEN gelisiminden sorumlu tutulan birçok ilaç bulunmaktadir, en sik olarak trimetroprim-sulfametoksazol ve diger sulfonamid grubu antibiyotikler, çesitli antikonvülzanlar (karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, valproik asit, lamotrigin), beta laktam antibiyotikler, sefalosporinler, kinolonlar, allopurinol ve non-steroid anti-inflamatuvarlar ilaçlar etken olarak saptanir (4). TEN tablosunun ayrica bazi enfeksiyon ajanlari (“human immunodeficiency virus”, mycoplasma, herpes simplex virus) ile birlikte gelisebilecegi bildirilmektedir (4). Lamotrigin, ciddi advers deri reaksiyonlarina yol açabilen yeni bir antiepileptik ilaçtir. Lamotrigine bagli en sik yan etki olarak, hastalarin yaklasik %10’unda ve genellikle ilk 6 hafta içinde görülen makülopapüler ve eritematöz deri döküntüleri bildirilmektedir (16). Makülopapüler ve eritematöz deri döküntüleri genellikle ilaç kesimini sonrasi düzelirler. Lamotrigin düsük dozda baslanarak kademeli doz arttirimi ile uygulandiginda makülopapüler ve eritematöz deri döküntüleri daha az oranda görülebilirler. Lamotrigine bagli ciddi advers deri reaksiyonlari (TEN, SJS ve DRESS sendromu) ise genellikle ilaç baslanmasini takiben ilk 8 haftada özellikle de 2-8 hafta arasinda görülmektedir (17). Lamotrigin ve valproik asitin birlikte kullaniminin lamotrigine bagli ciddi advers deri reaksiyonlari riskini arttirdigi bildirilmektedir (18). Sunulan hastada da benzer olarak 3 yildir kullanilan valproik asit tedavisine lamotrigin eklenmis ve 4 hafta sonra TEN tablosu gelismeye baslamistir. TEN klinik tablosunda hastaligin baslangicinda, ates, gözlerde batma, yutma güçlügü ve halsizlik gibi nonspesifik belirtiler görülebilmektedir. Bu belirtileri genellikle birkaç gün sonra deri belirtileri izlemektedir. Deri belirtileri erken dönemde siklikla presternal bölge, avuç içi, ayak tabani ve yüz bölgelerinde olusmaktadir. Bukkal, genital ve/veya oküler mukozalarda eritem ve erozyonlar hastalarin %90’indan daha fazlasinda görülür, ayrica bazi hastalarda solunum ve gastrointestinal sistemde etkilenebilmektedir (19,20). Solunum sistemi tutulumunda; dispne, artmis bronsiyal sekresyon, inatçi öksürük, respiratuvar distres sendromu, trakeit, bronkopnömoni ve pnömotoraks ortaya çikabilmektedir (21,22). Gastrointestinal tutulumunun ise karin agrisi, diyare, gastrointestinal kanama, kolon perforasyonu ve hepatit seklinde ortaya çikabilecegi bildirilmektedir (21,22,23). TEN tablosuna sekonder olarak gelisebilen sepsis, dehidratasyon, sivi ve elektrolit dengesizligi; böbrek yetmezligi, hemodinamik sok, akciger ödemi, bilinç durumu degisiklikleri, koma ve konvülziyonlar diger önemli klinik durumlardir (21,22,23). Hastaligin baslangicinda göz tutulumu siktir, gözlerde tutulum; akut konjonktivit, göz kapaginda ödem, eritem ve çapaklanmadan, konjunktival membran, psödomembran olusumu ya da kornea erozyonuna kadar degisebilmektedir (24). Sunulan hastada da; ilk gün olan ates, halsizlik, agiz içinde yaralar, gözlerde kizariklik, gövde ve bas boyun bölgesinde döküntü yakinmalarina, bir gün sonra tüm vücutta döküntü, hedef benzeri lezyonlar, boyunda ve gövdede birlesme egiliminde en büyügü 6-10 cm çaplarinda büllöz lezyonlar eklenmistir. SCORTEN indeksi TEN olgularinda hastaligin siddetini ve mortalite riskini tahmin için gelistirilmis ve yedi parametreden olusan bir indekstir (Tablo 1) (4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25). SCORTEN toplam skoru 3 (3) ve üzeri olan hastalarin yanik ünitesi veya yogun bakim ünitesinde tedavi edilmesi önemli bir gerekliliktir. SCORTEN ölçegine göre hastalarin ilk 24 saatte ve 3. gün degerlendirilmesi önerilmektedir. Ancak pediatrik yas grubundaki tahmin degeri henüz tam olarak bilinmemektedir (4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25). TEN tedavisinde; erken tani, nedenin ortaya konulmasi, süpheli ilacin kesilmesi, gerekli merkeze erken transferi, iyi hemsirelik hizmetleri ve destekleyici bakim, multidisipliner yaklasim, yeterli beslenme, deri bakimi, agri yönetimi, monitörizasyon, gerekli lezyonlara debridman uygulanmasi, vücut isisi kontrolü, sivi ve elektrolit dengesinin saglanmasi, enfeksiyonlardan korunma, profilaktik antibiyotik kullanimi, göz bakimi, genital bakim, gastrointestinal ve solunum sistemi destek tedavileri, genel olarak kabul edilen tedavi yaklasimini olusturmaktadir (4,5,5,6,7,8,9,10,11,12). Ilaç tedavisi ise baslica sistemik kortikosteroidler, intravenöz immunglobulin (IVIG) tedavisi basliklarindan olusmaktadir, ancak bu ilaçlarin tedavideki yeri hakkinda tam bir görüs birligi yoktur. Ek olarak siklosporin, plazmaferez ve hemodiyaliz tedavi seçenekleri arasinda yer almaktadir (12). Kortikosteroidler SJS ve TEN tedavisinde kullanilmakla birlikte etkileri tartismalidir (26,27). Kardaun ve ark. 12 hasta ile yaptiklari retrospektif çalismalari sonucunda kisa süreli yüksek doz kortikosteroid kullanimin faydali oldugunu bildirmislerdir (28). Son olarak Roongpisuthipong ve ark. retrospektif çalismalarinda kisa süreli kortikosteroid kullaniminin mortalitenin azaltilmasina katki saglayabilecegini bildirmislerdir (29). Bununla birlikte kortikosteroid tedavisinin, sadece destek tedavisine üstünlügünün olmadigini bildiren literatür verileri de bulunmaktadir (12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30). TEN olgularinda IVIG tedavisinin, Fas/Fas ligand etkilesimini bloke ederek keratinosit apoptozunun ilerlemesinin önlenmesine katki sagladigi düsünülmektedir (26). TEN ve SJS olgularinda erken dönemde IVIG verilmesi ile hastaligin progresyonunun durdurulabildigi bildirilmistir (12). IVIG tedavisinin 2 gr/kg dozda kullaniminin güvenli oldugu ve IVIG tedavisinin 2 gr/kg’dan yüksek doz verilenlerde, 2 gr/kg’dan düsük dozda verilenlere göre daha faydali oldugu da bildirilmistir (4). IVIG tedavisinin faydali olduguna dair birçok literatür verisi olmasina ragmen Huang ve ark. tarafindan yapilan bir metaanalizde çocukluk çagi TEN olgularinda mortalitenin azaltilmasinda katkisinin olmadigi bildirilmistir (34). Erken dönemde yüksek doz immünoglobülin uygulanmasinin (3-4 gün boyunca verilen, 3 gr/kg toplam doz), toksik epidermal nekroliz tedavisinde destekleyici bakim ile birlikte düsünülmesi gerektigi bildirilmektedir (4). Hastalarin IVIG alimi sirasinda gelisebilecek olasi yan etkiler açisindan dikkatli bir sekilde izlenmeleri gerektigi unutulmamalidir (4). TEN tedavisinde siklosporin son yillarda kullanilmaya baslanmis ve olumlu sonuçlar alindigi bildirilmistir. TEN patogenezinde uyarilmis CD8+ sitotoksik T hücreleri hizla artar ve perforinler, granzim B, granülizin ve TNF-α yardimi ile keratinosit apoptozisine neden olur (35). Siklosporinin TEN’deki olumlu etkilerinden biri, IL-2 yoluyla T lenfosit aktivasyonunun inhibisyonu iken diger mekanizmalar; makrofaj faaliyetinin inhibisyonu ve Fas/Fas ligand sisteminin aktivasyonunun inhibisyonu seklindedir (33,34,35,36,34,35,36,37). Kirchhof ve ark. çalismalarinda IVIG ve/veya siklosporin A kullanan TEN ve SJS tanili 71 hastayi retrospektif olarak incelemisler ve siklosporin kullaniminin mortaliteyi azaltmada IVIG’e göre daha etkin oldugunu bildirmislerdir (38). Arevalo ve ark. yaptiklari çalismada, TEN tanili hastalarda siklosporin A tedavisi verilen hastalar ile kortikosteroid ve siklofosfamid tedavileri verilen hastalari karsilastirmislar ve siklosporin A kullanan hastalarda daha kisa iyilesme süresi, daha az çoklu organ yetmezligi gelisimi ve mortalite saptamislardir (39). Rai ve ark. ise TEN tanili üç hastada yüksek doz deksametazon (100 mg/gün) tedavisini takiben siklosporin kullanmislar ve hastaligin progresyonunun durdugunu bildirmislerdir (40). TEN tedavisinde siklosporin kullanimi ile basarili sonuç alindigini bildiren çesitli olgu bildirimleri de bulunmaktadir (40,41). Valeyrie-Allanore ve ark. tarafindan yapilan bir çalismada ise siklosporin kullaniminin mortalite oranlarinda anlamli degisiklik yapmamakla birlikte SJS ve TEN olgularinda klinik faydalari oldugu bildirilmistir (42).
Sonuç
TEN hayati tehdit edebilen ciddi bir advers deri reaksiyonudur. Genellikle ilaçlara bagli olarak gelismekle birlikte, enfeksiyon ajanlari ile birliktelikleri de bildirilmistir. Yeni nesil bir antiepileptik olan lamotriginin tek basina veya valproik asit ile birlikte kullanimlari ile gelisen TEN olgulari bildirilmistir. TEN tedavisinin esasini süpheli ilacin kesilmesi, destek tedavisi ve yeterli hasta bakimi olusturmaktadir. Tedavide kortikosteroidlerin faydalari tartismali olmakla birlikte halen kullanilmaktadir. IVIG tedavisi ile ilgili olumlu sonuçlar bildirilmektedir. Tedaviye dirençli veya ciddi TEN olgularinda siklosporin kullanimi tedaviye olumlu katki saglayabilir. Siklosporinin TEN tedavisindeki yeri ve etkilerini arastirmaya yönelik daha ayrintili çalismalara ihtiyaç vardir.
